Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ)
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - хроническая инфекционная болезнь, вызываемая вирусами. Чаще она протекает бессимптомно, но может проявляться и в виде генерализованной цитомегаловирусной болезни, которая сопровождается тяжелым поражением нервной системы и многих других органов человека. При этом клинические проявления ЦМВИ возможно лишь при наличии у пациента первичного или вторичного иммунодефицита. У лиц с нормально функционирующей иммунной системой в подавляющем большинстве случаев инфекция протекает в форме вирусоносительства. Число пациентов, у которых обнаруживают антитела к цитомегаловирусу, в разных странах колеблется от 44 до 95%. В Российской Федерации данный показатель составляет от 50% до 80%.
Тяжесть клинических проявлений и исход ЦМВИ зависит от степени снижения иммунитета. Однако, и сам цитомегаловирус обладает выраженными способностью снижать иммунитет.
Симптомы
Первичное инфицирование взрослых обычно протекает бессимптомно. Лишь в 5% случаев – при наличии иммунодефицита - ЦМВИ проявляется в виде мононуклеозоподобного синдрома, клиническими признаками которого являются лихорадка, астения, ангина. В крови выявляются лимфоцитоз, моноцитоз, атипичные мононуклеары (не всегда). При объективном обследовании отмечаются увеличение лимфоузлов и печени (гранулематозный гепатит). В остальных случаях – при отсутствии патологии со стороны иммунной системы - ЦМВИ сразу же переходит в латентную форму с пожизненным присутствием вируса в организме человека.
Выделяют две основные формы ЦМВИ - приобретенную и врожденную.
Приобретенная форма инфекции у взрослых и детей старшего возраста чаще протекает в латентной форме – как бессимптомное носительство или в субклинической форме с минимальными проявлениями.
Своими клиническим провлениями цитомегаловирусная инфекция может напоминать грипп, гепатит, инфекционный мононуклеоз. При распространении процесса (генерализации) поражаются многие органы – ЦНС, печень, легкие, почки, мочеполовая система, глаза.
У детей заболевание чаще протекает с клиникой респираторной инфекции или инфекционного мононуклеоза (мононуклеозоподобная форма). Мононуклеозоподобная форма (мононуклеозоподобный синдром) у детей проявляется повышением температуры тела, появлением симптомов интоксикации (вялость, слабость, снижения аппетита). Больные жалуются на боль в горле. При осмотре обнаруживаются увеличенные и болезненные шейные и подчелюстные лимфатические узлы. Печень увеличена, но консистенция ее мягкая. В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровней АСТ и АЛТ. В общем анализе крови выявляют лимфоцитоз, моноцитоз, иногда появляются атипичные мононуклеары. Мононуклеозный синдром при ЦМВИ имеет сходные проявления с инфекционным мононуклеозом, возникающим в результате инфицирования вирусом Эпштейн-Барр. Однако, он характеризуется отсутствием гетерофильных антител (при ЦМВИ реакция Пауля-Буннеля отрицательная) и, соответственно, наличием специфических антител к цитомеловирусу.
Локализованная форма цитомегаловирусной инфекции у детей может проявиться в виде воспаления слюнных желез. При этом вирус обнаруживается в тканях данных желез, чаще - в околоушных, реже – в подчелюстных и подъязычной. Заболевание начинается остро, температура тела повышается до 38-39С, реже до субфебрильных значений, но может оставаться и нормальной. К концу первых суток болезни определяется увеличение околоушных слюнных желез, чаще двухстороннее. Увеличение желез может быть небольшим и определяться только при пальпации. В ряде случаев увеличение околоушные желез может быть выраженным - с распространением отека подкожной клетчатки на шею и височную область. При пальпации железа тестообразной консистенции и резко болезненная.
Генерализованная форма ЦМВИ характеризуется вовлечением в процесс различных органов и систем. В результате этого развиваются пневмония, подострый холестатический гепатит, энцефалит, очаговый нефрит, катаральный или язвенный энтероколит, поражение глаз (ретинит). После окончания острого воспалительного процессов в органах развивается интерстициальный или кистозный фиброз с множественными кальцификатами.
В зависимости от степени поражения того или иного органа, при генерализованной ЦМВИ выделяют несколько клинических форм.
Легочная форма у детей может проявляться упорным, иногда коклюшеподобным кашлем и развитием пневмонии. Могут развиться одышка, цианоз. При выслушивании легких в большинстве случаев выявляются сухие и влажные хрипы. Общее состояние может быть относительно удовлетворительным, температура тела часто субфебрильная. Течение болезни может носить волнообразный характер.
Церебральная форма в детском возрасте проявляется менингоэнцефалитом, возможны приступы судорог, спастические диплегии, парапарезы, приступы эпилепсии. Выявляется отставание переболевшего ребенка в психическом развитии. При врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей отмечается угнетение рефлексов, иногда наблюдаются расстройства актов глотания и сосания. Могут выявляться косоглазие, нистагм, мышечная гипотония, сменяющаяся повышенным тонусом мышц конечностей, микроцефалия и гидроцефалия.
Желудочно-кишечная форма характеризуется вздутием живота, упорной рвотой, учащенным до 10-15 раз в сутки жидким стулом без существенных патологических примесей.
Почечная форма при жизни диагностируется редко и протекает как тяжелая нефропатия (интерстициальный нефрит).
Печеночная форма проявляется в виде цитомегаловирусного гепатита. Он может протекать как в безжелтушной, так и в желтушной форме. Безжелтушная форма характеризуется скудной клинической симптоматикой, состояние детей остается относительно удовлетворительным. Заболевание проявляется только увеличением печени и повышением активности аминотрансфераз. Желтушная форма может протекать благоприятно и заканчиваться постепенным выздоровлением или же приводить к формированию билиарного цирроза печени вследствие развития облитерирующего холангита.
Цитомегаловирусный ретинит – выявляется у 30-40% больных СПИДом. Он может протекать бессимптомнно, но у части больных отмечаются нечеткость зрения, плавающие пятна перед глазами.
Переход в хроническую форму ЦМВИ происходит при долгом нахождении вируса в организме и ослаблении иммунной системы. При хронизации процесса отмечаются длительная субфебрильная температура (37,1-38,0C), слабость, возможно увеличение печени и лимфоузлов (чаще нескольких разных групп), в ряде случаев отмечается увеличение селезёнки, поражение глаз, развивается миокардит.
В целом можно отметить, что у людей с нормальным иммунитетом инфицирование ЦМВИ протекает относительно легко. Однако при снижении иммунитета, особенно при СПИДе, развивается генерализованная форма поражения с развитием многих осложнений. В настоящее время ЦМВИ является одной из самых распространённых СПИД-ассоциированных инфекций. У 20–50 % больных СПИДом наблюдается клинически выраженная генерализованная ЦМВИ, которая примерно у 20 % больных может оказаться непосредственной причиной смерти.
Врожденная ЦМВИ имеет место у 0,2–2,5% всех родившихся младенцев. Риск инфицирования ребенка при наличии вируса в генитальном тракте матери составляет 50–57%. Врожденная ЦМВИ при внутриутробном заражении часто вызывает поражение центральной нервной системы и глаз. Сначала клинические признаки могут не определяться. Но затем у ребенка развиваются различные патологические симптомы – атрофия зрительных нервов, глухота, снижение интеллекта и др.
Острая форма врожденной ЦМВИ протекает тяжело, с присоединением вторичных инфекций и частым летальным исходом в первые недели после рождения.
Инфицирование плода на ранних сроках беременности приводит к появлению различных пороков развития – сердца, почек. Развитие атрезии пищевода ведет к внутриутробной гибели плода. При инфицировании на поздних сроках беременности у ребенка уже в первые дни жизни выявляются клинические признаки гепатита, нефрита, колита, гемолитической анемии, менингоэнцефалита, пневмонии и других поражений внутренних органов.
При врожденной ЦМВИ поражение печени может закончиться формированием билиарного цирроза печени, приводящего к летальному исходу, как правило, во второй половине первого года жизни.
Формы
Единой классификации цитомегаловирусной инфекции не разработано. Согласно версии от 1980 и 2000 г.г. (Казанцев В.П.), различают приобретенную и врожденную формы цитомегаловирусной инфекции.
В свою очередь, приобретенная форма протекает в латентной, остромононуклеозной и генерализованной формах. Врожденная форма протекает в острой и хронической формах.
По степени тяжести выделяют – легкое (без поражения внутренних органов), средней тяжести (умеренное поражение органов с невыраженными изменениями их функции) и тяжелое течение (выраженные изменения функции органов).
Причины
Возбудителем ЦМВИ является циитомегаловирус человека (Cytomegalovirus hominis) – условно-патогенный возбудитель, относящийся к семейству бета-герпесвирусов пятого типа.
Первые упоминания о данном относятся к 1882 году, когда в почках мертворожденного ребенка были обнаружены необычные большие клетки, получившие позднее за свои размеры название цитомегалических клеток. В 1956 году из клеток почек и слюнной железы были выделены вирусы, которые и вызывали описанные изменения. Они были названы цитомегаловирусами, а ассоциированнные с ними заболевания – цитомегаловирусной инфекцией.
Проникая через входные ворота (слизистые оболочки дыхательных путей, половых путей желудочно-кишечного тракта), вирус попадает в кровь, где локализуется в определенных видах лейкоцитах - мононуклеарах. В этих клетках происходит его размножение. После инфицирования клетки увеличиваются в размерах (развивается цитомегалия), у них появляются ядерные включения, которые представляют собой скопления вируса. Определенные виды лейкоцитов - моноциты и лимфоциты - переносят вирус в различные органы. Далее в пораженных органах образуются узелковые инфильтраты и развиваются фиброз и кальцификаты. При острой цитомегаловирусной инфекции вирус поражает преимущественно эпителиальные клетки легких, печени, кишечника, почек, мочевого пузыря, молочных желез, слюнных желез и генитального тракта. Цитомегадовирус может также инфицировать нервные клетки, клетки гладкой мускулатуры, клетки костного мозга.
Вирус без выраженных клинических проявлений (латентно) может длительно находиться в организме. Но при ослаблении иммунитета он активируется и разносится с кровью по всем органам, вызывая поражение многих органов.
Особенно опасен вирус цитомегалии для беременных, поскольку он может вызвать патологию плода. У 20–30% клинически здоровых беременных цитомегаловирус присутствует в слюне, у 3-10% - в моче, у 5-20% - в цервикальном канале или вагинальном секрете. Вирус обнаруживают в грудном молоке 20-60% серопозитивных матерей.
Вирус цитомегалии сам вызывает существенные нарушения регуляции иммунного ответа и развитие иммуносупрессии. По своей способности вызывать повреждение клеток цитомегаловирус ЦМВ уступает только ВИЧ. Он подавляет способность клеток иммунной системы синтезировать интерлейкины, а также изменяет реакцию клеток-мишеней на инерлейкины 1 и 2. В тоже время, увеличивается синтез противовоспалительных цитокинов. У больных снижается содержание лейкоцитов, особенно - Т-лимфоцитов.
Источником инфекции является человек, который болен той или иной формой заболевания, или хронический вирусоноситель, который наиболее опасен в активной фазе первичного инфицирования или в период обострения инфекции. В связи с латентным нахождением цитомегаловируса человек может быть заразен месяцы и годы.
Основные пути передачи ЦМВИ - контактный и воздушно-капельный. При этом заражение человека происходит при непосредственном контакте с источником инфекции - при поцелуях, половым путем - или опосредованно – через зараженную вирусом посуду, зубные щетки, игрушки и т.п. Возможны также «вертикальный» путь инфицирования (инфицирование плода), парентеральный (при инъекциях, например препаратами крови).
Факторами передачи являются кровь, цервикальный и вагинальный секреты, сперма, женское молоко. Заражение может происходить также через донорские органы и ткани, трансплантируемые реципиентам. Цитомегаловирус длительно сохраняется в лейкоцитах, что является фактором риска развития этой инфекции у реципиентов крови и ее компонентов. По разным оценкам кровь 1% доноров содержит цитомегаловирус. Поэтому переливание крови и парентеральные манипуляции могут приводить к заражению цитомегаловирусом, поскольку
Методы диагностики
Диагностика ЦМВИ проводится врачом-инфекционистом, педиатром, врачом общей практики на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на выявление возбудителя заболевания, определение клинической формы, тяжести состояния и возникающих осложнений.
Из анамнеза можно выяснить контакт с лицами, имеющих признаки респираторных инфекций (повышение температуры, кашель, боль в горле увеличение лимфоузлов и др.). Однако, многообразие клинической симптоматики заболевания, обусловленное поражением различных органов, и общность клинических проявлений ЦМВИ и других герпетическими инфекций не позволяют диагностировать ЦМВИ только по клиническим признакам. Поэтому лабораторные методы исследования имеют наиболее важное значение.
Выявление безжелтушной формы гепатита возможно при обнаружении у пациента гепатомегалии, повышения уровня аминотрансфераз.
При почечной форме цитомегаловирусной инфекции в моче обнаруживаются следы белка, единичные гиалиновые цилиндры, лейкоциты, редко эритроциты. При микроскопии осадка мочи выявляют цитомегалические клетки.
Цитологический метод позволяет обнаружить патологические изменения в клетках, пораженных цитомегаловирусом. Основным морфологическим признаком данной инфекции является обнаружение гигантских клеток с ядерными включениями (цитомегалов). Обнаружение таких клеток свидетельствует о размножении вируса. Они обнаруживаются в выводных протоках слюнных желез и поджелудочной железы, ткани легких, почечных канальцев, нейронах и других клетках. Материалом для исследования могут быть слюна, моча, материнское молоко, вагинальный и цервикальный секреты.
С целью обнаружения гигантских клеток мазки окрашивают гематоксилином или по методу Романовского-Гимзе и микроскопируют. Цитомегалы имеют округлую форму, крупные размеры, в их ядрах имеются включения. Клетка похожа на «совиный глаз». В ее цитоплазме также имеются единичные крупные включения. Обнаружение при микроскопии таких характерных клеток является достоверным признаком ЦМВИ. Но проблема состоит в том, что даже у больных с явными клиническими признаками ЦМВИ атипичные клетки удается обнаружить только в 33-50% случаях.
Вирусологический метод основан на культивировании цитомегавирусов на культурах клеток. Для этого в лабораторных условиях могут использоваться культуры клеток фибробластов, полученных из ткани легких эмбриона человека. Именно этот метод на сегодня является «золотым стандартом» в диагностике ЦМВИ. Однако, ввиду своей трудоемкости он не применяется в обычных клинических лабораториях.
Наиболее широко распространенными в клинической практике в настоящее время являются серологические методы исследования - выявление антител, антигенов, белков вируса в крови пациентов. Считается, что 75-95% взрослого населения являются серопозитивными, то есть имеющими антитела к цитомеловирусу. Основными методами их выявления (а также антигенов вируса) являются реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и иммуноферментного анализу (ИФА).
Обнаружение специфических антител класса IgМ у людей с нормальным иммунитетом свидетельствует о наличии у них активной инфекции и обеспечивает более раннюю диагностику ЦМВИ. Высокий титр антител класса IgМ свидетельствует о первичной инфекции при наличии нормального иммунитета. У лиц с ослабленным иммунитетом антитела класса IgМ к цитомегаловирусу не образуются даже в случае клинически выраженной инфекции.
Обнаружение в сыворотке крови антител класса IgG является признаком латентно текущей ЦМВИ, отражает стадию наметившейся реконвалесценции при остром течении заболевания, а также говорит и о перенесенной в прошлом инфекции или о вирусоносительстве. Повышение в динамике титра антител класса IgG в 4 раза и более является показателем реактивации инфекционного процесса.
Одновременное увеличение уровня антител обоих классов - иммуноглобулинов IgМ и IgG - свидетельствует об активном течении острого инфекционного процесса.
В повседневной клинической практике наибольшее значение имеет полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая выявить ДНК цитомеговируса в различных биологических материалах и обладающая высокой специфичностью и чувствительностью (90-97%). Высокое содержание ДНК вируса в крови обнаруживаются у 100% лиц с клинически выраженными признаками цитомегаловирусной инфекции.
Реакции иммунофлюоресценции (РИФ) используются для установления активности инфекционного процесса в лейкоцитах крови. РИФ используют также для выявления вируса в моче и слюне. Наличие свечения антигена в ядре и в цитоплазме клеток позволяет выявлять белки рр55, рр72 и рр65. Появление белка рр72 свидетельствует о быстрой стадии репликации цитомеловмруса. Белок рр65 является поздним структурным белком. Его наличие свидетельствует о законченной репликации вируса или о наличии в организме активного вируса.
В общем анализе крови анализе крови при ЦМВИ кроме появления атипичных мононуклеары выявляют лимфоцитоз и моноцитоз.
Лабораторная диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции осуществляется с помощью выявления ДНК вируса методом ПЦР.
Скрининг среди беременных проводят с помощью выявления антител класса IgM, наличие которых, скорее всего, может свидетельствовать о первичном инфицировании женщины, и с помощью определению авидности антител класса IgG.
Дифференциальная диагностика проводится с другими вирусными заболеваниями – инфекционным мононуклеозом, вызванным вирусом Эпштейн-Барр, другими острыми респираторными вирусными заболеваниями, ВИЧ-инфекцией, болезнями крови, эпидемическим паротитом и рядом других заболеваний.
Основные используемые лабораторные исследования:
- Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой – выявление гигантских клеток, моноцитоз, лимфоцитоз, увеличение СОЭ.
- Обнаружение ДНК цитомегаловируса методом ПЦР в кровь, моче, соскобе эпителиальных клеток (с кожи, конъюнктивы, ротоглотки, носа. урогенитального тракта), выпоте, биоптате, секрете простаты, эякуляте.
- Обнаружение антитела класса IgM к цитомелавирусу (анти-CMV IgM, ЦМВ IgM) - тест для ранней диагностики цитомегаловирусной инфекции.
- Обнаружение антитела класса IgG к цитомегаловирусу (анти-CMV IgG, ЦМВ).
- Определение авидности антител класса IgG к цитомегаловирусу.
- Реакция иммунофлюоресценции (РИФ) для обнаружения антигенов цитомеловируса.
Дополнительные используемые лабораторные исследования:
- Культивирование вируса цитомегалии, взятого из различных материалов (кровь, моча, аспират из бронхов, материал после вскрытия) в клеточных культурах (фибробласты, культура легких человека).
Основные используемые инструментальные исследования:
- ЭКГ.
- Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, лимфоузлов.
- КТ и МРТ исследование органов брюшной полости, головного мозга.
- Рентгенография органов грудной клетки.
Лечение
В неосложненных случаях (латентная инфекция, носительство) лечение не проводится.
При развитии ретинита и поражения желудочно-кишечного тракта назначают лечение внутривенным введением ганцикловира, фоскарнета и цидофовира. Противовирусный эффект ганцикловира основан на способности его метаболитов в клетке блокировать синтез ДНК вируса цитомегалии. Штаммы цитомегаловируса, устойчивые к ганцикловиру, могут быть чувствительны к цидофовиру, также ингибирующему синтез вирусной ДНК.
Проводят лечение человеческим противоцитомегаловирусным иммуноглобулином, содержащим антитела против вируса цитомегалии.
Осложнения
При генерализованной форме могут поражаться различные органы и развиваться энцефалит, цитомегаловирусный гепатит, пневмонит, панкреатит, цитомегаловирусный мононуклеоз и другие формы болезни. Цитомегаловирусные ретинит и поражение ЖКТ - частое осложнение при наличии ВИЧ-инфекции.
При внутриутробном инфицировании плода цитомегаловирус является одной из причин невынашивания беременности и развития пороков органов у плода.
Профилактика
Специфическая профилактика при цитомеловирусной инфекции (иммунизация) отсутствует.
Необходимо тщательно исследовать кровь доноров во время ее заготовки для проведения переливания реципиентам. Следует избегать близких контактов с людьми с клиническими признаками частых гриппоподобных состояний.
Какие вопросы следует задать врачу
Что делать, если в анализе крови выявлены антитела к цитомегаловирусу?
Советы пациенту
Укрепление своего иммунитета и здоровый образ жизни – это лучшая профилактика вирусных инфекций, в том числе – цитомегаловирусной.
Читайте также
