Традиционные методы лечения онкологических заболеваний — химио- и лучевая терапия. По сути, это попытки при помощи внешнего воздействия повлиять на активное деление опухолевых клеток. В целях иммунотерапии — заставить иммунную систему пациента самостоятельно бороться с раковыми клетками. Сегодня уже созданы несколько эффективных методик, которые помогают иммунитету «воевать» с опухолями. Специфические белки Т-клеток, вакцины против рака и чекпойнт-ингибиторы: рассказываем, что скрывается за этими терминами и как оно все работает.
Свой среди чужих
Существует три традиционных метода терапии раковых заболеваний: хирургический, лучевая и химиотерапия. Хирургия помогает, если новообразование локализовано в одном органе, то есть некоторые виды рака (рак крови, некоторые опухоли головного мозга) не поддаются такому лечению. Более того, во многих случаях приходится удалять весь пораженный орган. При лучевой терапии велики риски повреждения здоровых клеток вокруг опухоли. При традиционной химиотерапии вводят цитотоксические препараты, убивающие клетки. Они в основном влияют на клетки опухоли, но воздействуют и на другие, что вызывает побочные эффекты. Отдельный вариант химиотерапии — антительная, при которой вводят антитела, умеющие распознавать клетки злокачественной опухоли, задерживаться на них и затем либо поражать, либо «указывать» на них лекарственному средству.
Иммунотерапия тоже базируется на лекарственных препаратах, но действие совсем иное. Цель — не убивать цитотоксинами клетки опухоли, а помогать иммунитету пациента находить их и уничтожать самостоятельно, чего при онкологических заболеваниях не происходит.
Именно иммунная система обеспечивает нам естественную защиту от болезней. Ее основная специфика — в способности отличать «своих» от «чужих», а затем «чужие» уничтожать. Ученые достаточно давно выяснили, что за распознание врага ответственны Т-клетки иммунной системы. В нашем организме их почти 100 миллионов различных видов, и все они постоянно находятся в поиске чужеродных образований. Чтобы не допускать ошибочных действий и не атаковать «своих», в Т-клетках есть две системы. Для простоты понимания специалисты используют для этих систем привычные автолюбителям термины «газ» и «тормоз».
Нобелевские лауреаты Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе независимо друг от друга занимались изучением систем «тормоза». Так, Дж. Эллисон выявил особенность белка CTLA-4 в составе Е-клеток: оказалось, что он при взаимодействии с «газом» снижает или полностью блокирует действие иммунитета. Т. Хондзе обнаружил белок с названием PD-1, который обладает аналогичной функцией.
Выведенные в лаборатории Тасуку Ходзе мышки, в чьих Т-клетках отсутствовал белок PD-1, сначала росли и развивались вполне нормально. Однако затем у них начались различные аутоиммунные заболевания, к примеру, ставшая знаменитой благодаря сериалу про доктора Хауса красная волчанка.
Таким образом было выявлено основное предназначение специфического белка: он «тормозил» агрессию иммунной системы. Без него Т-клетки становятся слишком агрессивными и нападают на клетки своего же организма. Такой «иммунный тормоз» в английском языке носит название checkpoint — чекпойнт, контрольная точка/пункт. Именно этот контрольный пункт надо миновать иммунитету, чтобы включился механизм уничтожения опознанной мишени. Методы лечения, основанные на этой идее, стали называть «чекпойнт-терапией», а препараты — «чекпойнт-ингибиторами».
От иммунного тормоза к противораковой терапии
Совершенно очевидно, что открытие тормозящих иммунитет белков можно и нужно использовать в лечении аутоиммунных заболеваний, той же красной волчанки, ревматоидного артрита или, к примеру, при невынашивании беременности из-за отторжения эмбриона. Однако нобелевскими лауреатами становятся настоящие большие ученые, которые не боятся мыслить широко. Так что роль белков стали рассматривать с противоположной точки зрения: чтобы заставить иммунную систему бороться к собственными клетками организма. Например, с опухолевыми. Клетки раковых опухолей нам не чужие, они развиваются из мутировавших клеток самого пациента.
Клеточные мутации в нашем организме происходят ежесекундно, однако у нас есть механизмы, помогающие от них избавляться. А вот раковые клетки-мутанты в результате изменений приобретают суперспособность избегать атак иммунной системы, маскироваться в процессе проверок.
По предположениям Эллисона, способ маскировки заключается в активизации иммунного тормоза. Он разработал специальные антитела, которые блокировали этот механизм, высвобождали Т-клетки и позволяли им атаковать раковых «мутантов». Его теория получила подтверждение еще в 1994 году в ходе экспериментов на мышах. В работах Хондзе был использован тот же способ активизации, но выявленный им белок и антитела, воздействующие на Т-клетки, действовали более эффективно и вызывали меньше нежелательных эффектов.
Препарат, основанный на функции белка CTLA-4 — первый чекпойнт-ингибитор — был одобрен в США в 2011 году. С его помощью проводили терапию пациентов с неоперабельной метастазирующей меланомой. Впоследствии стали разрабатывать и использовать чекпойнт-ингибиторы, взаимодействующие с белком PD-1. В итоге к 2014 году прошли испытания и были одобрены еще два препарата для терапии меланомы и по одному для лечения рака легких и почек. К 2016 году появились ингибиторы для ходжкинской лимфомы, рака мочевого пузыря, а затем разработка новых средств стала похожей на сход снежной лавины: в клиниках США и Китая даже наблюдается нехватка пациентов для тестирования новых вариантов иммунотерапии. По мнению Дмитрия Мадера, руководителя лаборатории молекулярной генетики BIOCAD, возможности применения чекпойнт-ингибиторов огромны, и для проверки всех вариантов пока просто не хватает времени. Многие типы раковых опухолей, которые пока не включены в иммунотерапию, вполне подходят для этого метода лечения. Так, к примеру, при раке груди и яичников выявляется повышенная экспрессия PD-L1, что указывает на высокую вероятность эффективности лечения чекпойнт-ингибиторами.
Как вылечить рак прививкой
Противораковые вакцины — это не те, которые защищают от вирусов, потенциально способных спровоцировать перерождение клеток в раковые. Это настоящие вакцины, которые помогают побороть рак. Пациенту вводят вещества, которые вырабатываются самими клетками опухоли, чтобы иммунная система вырабатывала специфический иммунный ответ. Это — еще один вариант иммунотерапии онкологических заболеваний.
Большинство вакцин, существующих сегодня, «аутологичны», то есть изготавливаются из образца опухоли конкретного пациента и действуют только для него. От раковой клетки отделяют белки и вводят в организм, что позволяет формировать иммунитет против белка-антигена и стимулировать иммунную систему находить и уничтожать клетки с такими белками. Проходят клинические испытания и уже используются такие вакцины против рака грудной железы, легких, почек, предстательной железы, колоректальных злокачественных опухолей и т. д.
Составы для вакцин производят в клиниках непосредственно в лабораториях: при получении опухолевых тканей, удаленных у пациента, клетки обрабатываются и изготавливается препарат для «прививки». С ее помощью мобилизуют иммунную систему и добавляют вакцинацию к схеме рекомендованной терапии.
Новый вид иммунотерапии основан на влиянии на дендритные клетки, а не чекпойнт-рецепторы белков. В курсе лечения — серия инъекций двух типов иммуностимулирующих препаратов: сначала для доставки дендритных клеток в опухоль, затем лучевая терапия и финальная инъекция молекул, активизирующих дендритные клетки. В итоге иммунная система «запоминает» процесс уничтожения и способна впоследствии искать раковые клетки и уничтожать их самостоятельно.
Такие дендритно-клеточные вакцины — еще одно направление в иммунотерапии. Дендритные клетки иммунной системы в норме сами могут опознавать антигены злокачественных опухолей и обучать Т-лимфоциты их находить и уничтожать. При активной работе опухоль отслеживается и уничтожается на ранних стадиях, но если дендриты не справляются с работой, то у раковых клеток появляется шанс размножаться.
В Японии сегодня активно работают над дендритной вакциной, отбирая клетки-моноциты и превращая их в дендриты. В 19-ти клиниках уже есть результаты 11000 исследований. И хотя на данный момент вакцины создаются в каждом случае только для конкретного пациента, однако специалисты считают, что промышленное производство вакцин универсального воздействия начнется совсем скоро.
Помимо аутологичных вакцин активно разрабатываются универсальные варианты, которые не «привязаны» к одному пациенту. Так, в медицинской школе Икана центра Маунт-Синай исследуют новый состав, который гипотетически будет способен вызывать иммунный ответ при наличии любого вида рака. Как утверждают исследователи, данный вариант терапии превращает опухолевые клетки в «фабрику производства противораковых вакцин». При помощи нового препарата Т-клетки обучаются выявлять рак в любом виде и в любой части организма.
Результаты проверки нового препарата уже есть, в нем участвовали 11 пациентов с раком клеток иммунной системы, неходжкинской лимфомой. Позитивный эффект был отмечен не у всех участников теста, но у некоторых наступил период длительной ремиссии, что, несомненно, успех.
Вирусы в помощь иммунитету
Вакцина, излечивающая рак кишечника, успешно прошла этап клинических исследований: у 50% пациентов после введения выявлено образование специфичных антител и Т-клеток. Основной мишенью препарата, использованного в данной вакцине, стала гуанилил циклаза С (GUCY2C), белок, который присутствует у здорового человека в незначительном количестве. Но при колоректальном раке (злокачественных образованиях в прямой и толстой кишке) его используют в качестве биомаркера вторичного рака, так как он начинает вырабатываться очень активно, накапливаясь непосредственно в опухолях кишечника. Вакцина основана на аденовирусном векторе, способном доставлять в раковые клетки ген мембранного белка GUCY2C, а введение ее помогает бороться не только с локализованными в кишечнике опухолями, но и с их метастазами в печень и ткани легких. Ученые предполагают также, что данная вакцина будет эффективна в борьбе с раком желудка, пищевода и поджелудочной железы.
«Курсы переподготовки» для клеток иммунитета
Еще одно направление — клеточная иммунотерапия. Извлеченные из образца крови иммунные клетки помещают в пробирку, где они «научаются» распознавать мишени в клетках рака. После «курсов переподготовки» клетки вводят пациентам для формирования противоопухолевого иммунного ответа. В эту группу относят CAR-T-терапию лимфоцитами, несущими химерные антигенные рецепторы, и терапию «переподготовленными» антиген-представляющими клетками.
В США уже одобрены к применению препараты на основе CAR-T для лечения лейкемии как способ высокоспецифичной терапии, при которой есть вероятность уничтожить абсолютно все клетки с опухолевым антигеном, а значит, помогать даже в тех случаях, когда иные способы терапии к успеху не приводят.
Плюсы и минусы новых видов лечения
Разумеется, даже самые перспективные препараты пока не обходятся без «минусов». Например, терапия чекпойнт-ингибиторами не подходит для некоторых видов опухолей. Она эффективна только тогда, когда опухоль производит активаторные белки чекпойнта. А четкие прогностические маркеры эффективности терапии пока отсутствуют: спрогнозировать, будет ли эффект от лечения, невозможно.
Серьезное ограничение чекпойнт-терапии — количество побочных реакций из-за атаки клетками иммунитета на здоровые ткани. Сегодня такая терапия проходит тестирование в комбинации с другими методами лечения.
Еще один минус — невозможность использования чекпойнт-ингибиторов у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
У клеточной иммунотерапии есть свой «минус» — цитокиновый «шторм», одновременный выброс цитокинов, медиаторов воспаления, что может повлечь за собой даже летальный исход. Кроме того, под атаку подпадают и здоровые клетки, имеющие на поверхности тот же целевой маркер. Так, при CAR-T-терапии лимфомы уничтожаются В-клетки, и пациентам требуются антитела для защиты от обычных инфекций. И хотя CAR-T сегодня — достаточно эффективный вариант в лечении рака крови, но эффективности терапии твердых опухолевых образований пока сомнительна, так как доступ в опухолевые ткани затруднен. Еще один минус — себестоимость, пока что она выражается в сотнях тысяч долларов.
А как у нас?
Теория и исследования в разных странах — это полезная информация, но пациентам и их родственникам хотелось бы знать, что доступно в России уже сейчас. У нас зарегистрированы 4 препарата (Ервой/имилимумаб, Китруда/памбролизумаб, Опдиво/ниволумаб, Тецентрик/атезолизумаб), хотя регистрация у них не по всем показаниям, то есть не по всем видам рака, при которых эффективны эти медикаменты.
Терапия очень дорогостоящая, до нескольких сотен тысяч рублей за флакон. Проблема еще и в том, что невозможно спрогнозировать, сколько препарата потребуется в конкретном случае. Производители-монополисты пока что не снижают стоимость лекарств, пытаясь скомпенсировать многолетние и многомиллиардные затраты на создание вещества. В итоге клиники часто не в состоянии закупать препараты, и финансовое бремя ложится на пациентов.
Надежда есть: в российских биотехнологических компаниях уже работают над созданием подобных лекарств, один препарат сейчас находится на этапе клинических испытаний, два подготавливаются к проверке.
Результаты действия иммунопрепаратов в последние годы очень обнадеживают: появляются новые схемы лечения с достаточно высокой эффективностью, и в некоторых случаях врачи даже осторожно говорят об излечении некоторых видов рака, у которых в прошлом стадия длительной ремиссии считалась чудом. Излечиваются даже запущенные случаи с распространением метастаз по всему телу. Методы иммунотерапии порой помогают даже тогда, когда другие варианты перестали быть эффективными или не помогали совсем.
Хотя пока что мы можем видеть только первые этапы применения различных видов иммунотерапии рака, но это огромный шаг вперед. В ближайшее время, скорее всего, появятся новые эффективные лекарства для всех видов опухолей и существенно снизится стоимость на уже созданные, ведь основные затраты на испытания уже позади, и настало время действительно лечить пациентов.
