Гемохроматоз (наследственная форма)

Описание

Наследственный гемохроматоз – генетически обусловленное заболевание, которое включают в группу «болезней накопления», поскольку патология характеризуется нарушением обмена железа и накоплением его в жизненно важных органах с нарушением их функций.

Железо жизненно необходимый элемент для человека. Его количество в организме около 4-5 грамм. Около 65% входит в состав гемоглобина. При попадании в желудочно-кишечный тракт в тонком кишечнике железо связывается с белком трансферрином, при помощи которого оно транспортируется в крови и может поступать в различные ткани, большая часть связывается с белком апоферритином в виде белкового комплекса с ферритином, накапливаясь для последующего использования как «резервное железо». При падении количества железа часть его высвобождается из ферритина и переносится трансферрином. Определение количества этих белков, содержащих железо, используется в диагностике гемохроматоза.

Первые случаи описания болезни были сделаны в 1881-1882 годы французскими докторами М. Труазье (Ch.E. Troisier), В. Анот (V.Ch. Hanot), А.М.Е.Шоффар (A.M.E. Chauffard) , описавшие триаду этой патологии – цирроз печени, изменение цвета кожи на бронзовый и наличие сахарного диабета 2-го типа. Поэтому заболевание стали первоначально называть болезнь/синдромом Труазье-Ано-Шоффара. Несколько позже, в 1889 году Ф.Д. Реклингаузеном для таких патологических изменений связанных с обменом железа был предложен термин «гемохроматоз».

В 1935 году появились данные о генетических отклонениях в метаболизме железа при этом заболевании. Развитие генетики позволило в 1964 году установить генетическую природу наследственного первичного гемохроматоза. В 1996 году был идентифицирован ген HFE, в котором закодирована последовательность белка, регулирующего метаболизм железа. Было выяснено, что наследственный гемохроматоз – заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.

При наследственном нарушении механизмов регуляции всасывания железа в желудочно-кишечном тракте утилизируется повышенное количество железа и содержание в сыворотке существенно увеличивается. Излишки железа откладываются в паренхиматозных органах (печень, почки, легкое, яички, мышцы, поджелудочная железа, селезенка) и других тканях, включая головной мозг, гипофиз, сердце, кожу. Откладываясь в виде гемосидерина (нерастворимая форма железа с белком) его отложения в печени оканчиваются формированием цирроза, поражение поджелудочной приводит к развитию сахарного диабета, в коже определяется гиперпигментация, что в свое время дало название болезни – «бронзовый диабет».

Вторичный гемохроматоз (приобретенный/вторичный гемосидероз) развивается при избыточном поступлении в организм человека препаратов железа, что наблюдается при длительном употреблении препаратов железа и частых переливаниях крови. Это состояние возможно при хронических гемолитических анемиях, алкогольном циррозе печени, порфирии, избытка железа в рационе.

Наследственный гемохроматоз довольно распространенное заболевание. Его частота варьирует в пределах 1,5-5,9 на 1 тыс. населения (1 случай на 200 - 500 человек). При этом мутированный ген HFE, ответственный в большинстве случаев за развитие первичного гемохроматоза, обнаруживается еще чаще. Мужчины болеют чаще, чем женщины, соотношение составляет 8 : 1. Выраженные клинические симптомы заболевания регистрируются у мужчин в возрасте 40 - 60 лет, а у женщин несколько позже, обычно уже в периоде менопаузы. Наибольшее число случаев наследственного гемохроматоза выявляется в странах Северной Европы и несколько реже на Юге и ее центральной части, а также в Англии. В США этой болезнью страдает 0,01-0,1% населения страны.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Клиническая симптоматика гемохроматоза зависит от генетических особенностей пациента, степени перегрузки организма железом, а также от преимущественного поражения тех или иных органов.

К общим клиническим признакам болезни, позволяющим заподозрить наличие избыточного отложения железа, относят – увеличение размеров печени, гиперпигментация, частое развитие цирроза печени и развитие сахарного диабета, поражение суставов (артропатии), поражение семенных желез у мужчин с развитием эректильной дисфункции, нарушение проводящей системы сердца и кардиомиопатии, в половине случаев появление болей в животе.

Довольно позднее начало болезни объясняют тем, что железо накапливается в организме больных постепенно, в течение нескольких десятилетий, пока не достигнет критического уровня. Многие пациенты чувствуют себя нормально и болезнь выявляется по биохимическим показателям. Самыми ранними симптомами могут быть слабость, сонливость, снижение веса, боли в суставах, нарушение либидо. Симптомы поражения печени выявляются случайно при проведении обследования и, как правило, ассоциируются с другими заболеваниями.

Более раннему проявлению симптомов заболевания способствуют применение лекарственных средств, витаминов и БАДов, содержащих железо и аскорбиновую кислоту, инфицирование вирусом гепатита С, во многом этому способствует алкогольная зависимость.

Начало заболевание постепенное, характерные симптомы обычно реализуются после 1-3 лет развития морфорлогических изменений в органах и тканях.

Ряд авторов указывают на следующую частоту поражения различных органов и тканей:

• Гепатомегалия и цирроз печени определяются более чем в 95 % случаях (по другим данным цирроз определяется в 70% случаев);
• Гиперпигментации кожи и слизистых оболочек в 55-90% случаев, реже выявляется гиперпигментация слизистых;
• Развитие сахарного диабета 2-го типа в 80%;
• Увеличение селезенки – до половины случаев;
• Поражения сердца 75%;
• Поражения эндокринных желез в интервале 30-35%.

В развитии наследственного гемохроматоза выделяют 4 стадии: латентная (скрытая), бессимптомная, малосимптомная и манифестная.

На скрытой стадии синдромы перегрузки железом не определяются, но можно выявить мутация в генах, которые приведут к формированию болезни

На бессимптомной стадии при отсутствии клинических проявлений болезни по лабораторным показателям можно зарегистрировать характерные признаки перегрузки железом.

В период появления малых симптомов - общая слабость, недомогание, апатия пока еще не определяются клинические симптомы, указывающие на поражение различных органов.

Стадия манифестации проявляется общими признаками астенического синдрома и симптомами поражение различных органов. Наряду с симптомами астении (слабость, быстрая утомляемость, апатия, похудение) определяется гиперпигментации кожи, которая имеет бронзовый (золотисто-коричневый) или серовато-синюшный цвет. Отложения гемосидерина и других пигментов, содержащих железо, в большей степени пигментируют кожу лица, кисти рук, половых органов. Пациенты предъявляют жалобы также на сухость кожи, выпадение волос. Позже определяется увеличение печени и селезенки. У части больных возможно возникновение болей в области живота. Печень при пальпации умеренно болезненная, плотной консистенции, поверхность чаще гладкая, реже бугристая. В терминальной стадии развивается цирроз печени, регистрируется асцит, тромбозы сосудов печени и селезенки, появляются кровотечения из вен пищевода. У трети пациентов на стадии цирроза печени обнаруживается рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Поражение эндокринной функции затрагивает практически все органы этой системы. Определяется дисфункция гипофиза (гипокортицизм), щитовидной железы (гипотиреоз), снижение функции коры надпочечников, надпочечников, у женщин регистрируется нарушение яичникового цикла до аменореи и бесплодия, у мужчин выявляется атрофия яичек и импотенция. Сахарный диабет развившийся из-за цирротических изменений в поджелудочной железе в 50% случаев гемохроматоза, часто инсулинозависимый, изредка инсулинорезистентный, протекает с типичными симптомами – жажда, полиурия. При поражении сердца определяется кардиомегалия (увеличение размеров сердца) и признаки кардиомиопатии, протекающей с различными нарушениями ритма и проводимости, выявляется правожелудочковая недостаточность. Не редко регистрируется поражение суставов (около 20% случаев), пациенты предъявляют жалобы на артропатии и артралгии (боль в суставах), выявляется хондрокальциноз крупных суставов. У части больных определяются различные психоневрологические нарушения.

Средняя продолжительность жизни после установления диагноза без адекватного лечения составляет 4-5 лет.

Формы

Выделяют первичный (наследственный гемохроматоз) – врожденное заболевание, возникающее в результате нарушения работы белков, осуществляющих контроль в обмене железа. Вторичный гемохроматоз - приобретенный.

Клинико-патогенетическая классификация первичного (наследственного) гемохроматоза с учетом симптомов и подтвержденных генетических дефектов выделяет 4 типа гемохроматоза.

• Тип HFE1 (классическая форма – наиболее распространенная форма). Характерно наличие триады типичных признаков болезни, которые часто сочетаются с поражением сердца и эндокринных желез на фоне повышенных показателей обмена железа. I тип – наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y – замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D – замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте
• Тип HFE2 (ювенильная форма). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, диагностируется в молодом возрасте, проявляется упорным абдоминальным болевым синдромом, отставанием в физическом и половом развитии, признаками поражения миокарда с нарушениями ритма и проводимости. Встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез гепсидина – ген HAMP.
• Тип HFE3. Клинически трудно отличим от классической формы болезни, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина – генTFR2.
• Тип HFE4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этой форме заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе (в клетках Купфера), поражается главным образом печень. Тип наследования аутосомно-доминантный, генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина.

Выделяют редкие формы синдрома перегрузки железом: неонатальный гемохроматоз, ацерулоплазминемия, атрансферринемия. Симптомы гемохроматоза появляться из-за недостатка белка трансферрина (наследственная атрансферринемия), связывающиего железо и церулоплазмина (ацерулоплазминемия), обеспечивающего превращение 2-х валентного железа в 3-х валентную форму с последующим его избыточных откладыванием в тканях.

Причины

Перегрузка железом, вызывающая гемохроматоз, может происходить вследствие чрезмерного перорального употребление железа, повышенной абсорбции железа при нормальном потреблении железа, а также из-за частого переливание крови/эритроцитов. При наследственном гемохроматозе избыток железа обычно депонируется в паренхиматозных клетках, тогда как при трансфузионном гемохроматозе оно преимущественно депонируется в ретикулоэндотелиальных клетках.

Причины перегрузки организма железом при наследственном генезе.

• Наследственный гемохроматоз, связанный с мутацией в гене HFE (наиболее частая мутация). В гене HFE обнаружены мутации C282Y и H63D в различных комбинациях. Белок, закодированный в гене HFE предупреждает связывание трансферрина, насыщенного железом, с TFR-1, снижает импорт железа. Первичный гемохроматоз неоднороден. Он обусловлен различными мутациями - мутацией HFE-гена (1-й тип), ювенильный (2-й тип), не связанный с мутацией HFE-гена (3-й тип), аутосомно-доминантный гемохроматоз (4-й тип) и перегрузка железом у новорожденных (5-й тип).

Чаще всего диагностируется 1-й тип гемохроматоза (мутация HFE), в основе которого лежит усиление всасывания железа в кишечнике и его накопление в органах-мишенях.

Преобладающим механизмом в большинстве типов наследственного гемохроматоза является эффект гепсидина, который играет ключевую роль в гомеостазе железа. Гепсидин синтезируется главным образом в гепатоцитах и контролирует концентрацию железа в плазме путем связывания с ферропортином (также называемым SLC40A1) - транспортером железа из тканей доноров железа. Мутация в гене HFE вызывает повышенную абсорбцию железа, несмотря на нормальное потребление железа. Белок HFE также регулирует производство гепсидина.

• Наследственный гемохроматоз, не связанный с мутацией в гене HFE. Эти формы гемохроматоза обусловлены изменениями и в других генах, также регулирующих обмене железа. Обнаружены мутации в гене HJV продуцирующего гемоювелин, который модулирует экспрессию гепсидина; ген TfR2 – в нем закодирован рецептор трансферрина-2, который регулирует захват железа гепатоцитами и клетками костного мозга; ген HAMP - кодирует железо-регуляторный гормон – гепсидин, он предупреждает экспорт железа из энтероцитов, макрофагов, плацентарных клеток путем деградации; ген SLC40A1, кодирующий ферропортин (син. железотранспортный белок), осуществляющий экспорт железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов и плацентарных клеток в плазму крови.

К другим причинам развития гемохроматоза относят - неонатальная перегрузка железа, ацерулоплазминемия, (недостаток церулоплазмина), врожденная атрансферринемия (отсутствие трансферрина).

Редким типом гемохроматоза является ювенильный гемохроматоз (2-й тип), который манифестирует в возрасте 10-30 лет. Он проявляется выраженной перегрузкой железом и быстро прогрессирующей симптоматикой поражения печени и сердца. Мутации при этом типе гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез в печени гепсидина. Гепсидин ответственен за уменьшение всасывания железа в кишечнике, ограничение высвобождения железа из депо в печени и контроль за поглощением железа ретикулоэндотелиальными клетками.

Гемохроматоз 3-го типа возникает из-за мутаций в ген HJV, продукты которого участвуют в регуляции выработки гепсидина при перегрузке организма железом.

Гемохроматоз 4-го типа чаще регистрируется в пожилом возрасте. Заболевание обусловлено мутацией в гена SLC40A1. Этот ген кодирует синтез белка ферропортина, осуществляющего трансмембранный перенос железа в клетках кишечника (энтероцитах).

Образующиеся на фоне перегрузки печени железом свободные радикалы запускают реакции перекисного окисления липидов, приводящие к разрушению клеточных мембран, внутриклеточных структур гепатоцитов, нарушению их структуры и функции, а также усиленному синтезу коллагена.

Методы диагностики

Диагностика гемохроматоза проводится врачами различных специальностей в зависимости от предъявляемых жалоб, наличия симптомов и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Определение железосвязывающей способности трансферрина, его насыщения железом выше 62% является важным доказательством в диагностике гемохроматоза.

Повышение процента насыщения трансферрина и сывороточного ферритина в сочетании с гетерозиготным или гомозиготным носительством мутаций гена HFE свидетельствует в пользу постановки диагноза гемохроматоза.

Согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени если у пациентов сывороточный трансферрин менее 45% и нормальное содержание ферритина, то данных за гемохроматоз нет. Когда сывороточный трансферрин равно или более 45% и/или увеличен уровень ферритина в сыворотке крови, то диагностику продолжают.

При морфологическом исследовании ткани печени и других тканей (биопсия) при гемохроматозе определяются: отложения гемосидерина; увеличение содержания железа в клетках печени (гепатоцитах и купферовских клетках), что исключает вторичную перегрузку железом; в костном мозге – увеличение количества сидеробластов (клетки - предшественники эритроцитов, содержащие гранулы железа).

В биохимическом анализе крови определяется умеренное повышение ферментов АЛТ и АСТ (не более чем в 3 раза от нормы), повышение содержания глюкозы. В анализах мочи - глюкозурия и порфиринурия.

Первичный (наследственный) гемохроматоз подтверждают выявлением наиболее распространенных мутаций в гене HFE (C282Y, H63D).

Инструментальные методы диагностики мало информативны. С помощью УЗИ, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии можно выявить признаки цирроза печени, новообразования (развитие гепатоцеллюлярной карциномы), портальной гипертензии, определяются изменения структуры поджелудочной железы и почек.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
• Биохимический анализ крови (включая – глюкоза, АСТ, АЛТ).
• Ферритин в крови
• Трансферрин в крови.
• Общий анализ мочи.
• Содержание железа в печени.
• Определение гемосидерина в печени, коже.
• Гистологическое исследование ткани печени и других органов.
• Выявление мутаций в гене HFE (C282Y, H63D).

Основные используемые инструментальные исследования

• УЗИ печени, селезенки.
• Компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) печени.

Лечение

Цель лечения при гемохроматозе – снижение содержания железа.

Для этого назначают лечебное питание, предусматривающее исключение из пищевого рациона продуктов, содержащих железо (мясо, печень), а также аскорбиновой кислоты, усиливающей всасывание железа в тонкой кишке. Необходимо отказаться от употребления алкогольных напитков, оказывающих токсическое воздействие на печень.

Основу лечебных мероприятий при наследственном гемохроматозе являются регулярно проводимые кровопускания. Цель лечения - снизить содержание ферритина в сыворотке крови. Рекомендовано проведение кровопусканий по 500 мл 1 или 2 раза в неделю до достижения целевого уровня ферритина 50–100 мкг/л, и затем данный уровень ферритина необходимо поддерживать пожизненно.

При наличии противопоказаний проводить кровопускания больным назначают плазмоэритроцитоферез и препараты связывающие железо, например десферал и деферазирокс.

По показаниям проводят лечение цирроза печени, сахарного диабета, застойной сердечной недостаточности, сердечных аритмий, гипогонадизма. В ряде случаев необходима трансплантация печени.

Осложнения

Без лечения прогноз при гемохроматозе неблагоприятный. Течение наследственного гемохроматоза неуклонно прогрессирующее и приводит во многих случаях к развитию цирроза печени. Причиной летального исхода чаще всего служит развитие гепатоцеллюлярной карциномы, риск развития которой на фоне цирроза возрастает в 200 раз. Отложение железа в волокнах сердечной мышцы и клетках проводящей системы сердца может привести к нарушению ритма сердца и/или дилятационной кардиомиопатии с развитием сердечной недостаточности.

При гемохроматозе возможно развитие гипогонадизма и импотенции. Отложение железа в щитовидной железе обычно вызывает снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз). В развернутой стадии гемохроматоза помимо цирроза печени, развившийся сахарный диабет приводит к развитию ацидоза и комы. Перегрузка железом макрофагов может привести к нарушению фагоцитоза и снижению иммунитета, с последующим риском инфицирования листериями, Yersinia enterocolitica и Vibrio vulnificus.

Профилактика

Первичной профилактики от наследственного гемохроматоза не существует. Поэтому для предотвращения развития необратимых изменений, таких как цирроз печени, эндокриных заболеваний, сердечная недостаточность, деструктивные артропатии необходима ранняя диагностика заболевания. Для этого при появлении специфических симптомов болезни назначают определение сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки крови, ферритина и процента насыщаемости трансферрина. При выявлении в семье больного гемохроматозом необходимо тестирование ближайших родственников. Им проводят генетическое исследование на наличие наиболее распространенных мутаций HFE-гена.