Инфекция вирусом герпеса-8
Голубев Михаил Аркадьевич
Диденко Владимир Андреевич
Описание
Инфекция вирусом герпеса человека 8 типа (ВГЧ-8) распространена повсеместно. Впервые ДНК ВГЧ-8 была выделена в 1994 году из кожных материалов больного саркомой Капоши, которая развилась у него на фоне СПИДа. Дальнейшие исследования подтвердили, что ВГЧ-8 часто присутствует не только у больных с данной саркомой, но и у пациентов с первичной выпотной лимфомой, а также в некоторых случаях болезни Кастлемана. Затем было обнаружено, что наличие данного вируса ассоциировано еще с целым рядом злокачественных и незлокачественных заболеваний, которые развиваются у реципиентов органов на фоне иммуносупрессивной терапии или у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Для ВГЧ-8, как и для других герпес-вирусов, характерно пожизненное латентное носительство. Данный вирус обнаружен в клетках саркомы Капоши на всех стадиях заболевания независимо от его клинического варианта. При наличии саркомы Капоши ВГЧ-8 также постоянно обнаруживается в предстательной железе и эякуляте. К незлокачественным состояниям, которые могут быть вызваны ВГЧ-8, относят Кастлеман-подобные или иные лимфопролиферации, цитопении и даже острый гепатит. Все эти состояния могут сочетаться между собой у одного пациента. Еще одной патологией, при которой также обнаружен ВГЧ-8, является гемофагоцитарный синдром (ГФС) - особая форма генерализованной воспалительной реакции организма, обусловленная неконтролируемой системной активацией макрофагов и Т-клеток, пролиферацией гистиоцитов по всей ретикулоэндотелиальной системе и поглощением макрофагами клеток кроветворной системы.
Большое количество ВГЧ-8 находится в слюне. Поэтому считается, что ротоглотка является местом наиболее выраженной репликации вируса.
Вирус герпеса человека 8 типа широко распространен. Показано, что в среднем 25% всего взрослого населения и 90% ВИЧ-инфицированных имеют антитела к белкам данного вируса. Риск инфицирования повышается с увеличением числа сексуальных партнеров и на фоне практики нетрадиционных видов половых контактов. Неполовой механизм передачи вируса через слюну имеет важное значение в заражении детей.
Распространенность вируса отличается в различных регионах. Самая высокая распространенность ВГЧ-8 отмечена в Африке, где она доходит до 50-70%. О распространенности вируса в Европе можно судить на основании следующих фактов. В Италии антитела к данному вирусу были обнаружены у 4% доноров крови, в Греции – у 12% больных хирургических отделений стационаров, не имевших ВИЧ-инфекцию. В США частота выявления данных антител крайне низкая.
Симптомы
Первичная инфекция ВГЧ-8 у взрослых обычно протекает бессимптомно. Первичная инфекция здоровых детей редко встречается в регионах с низкой распространенностью ВГЧ-8. А во многих африканских странах, где высока зараженность населения этим вирусом, дети инфицируются часто, и первичная инфекция у них протекает в виде острого заболевания с лихорадкой, фарингитом и появлением макулопапулезной сыпи.
Вирус герпеса человека 8 типа является вероятным этиологическим фактором всех форм саркомы Капоши, а также связан с развитием некоторых В-клеточных лимфом, ангиоиммунобластной лимфаденопатии, болезни Кастлемана и других лимфопролиферативных заболеваний.
Саркома Капоши - системное опухолевое многоочаговое заболевание с преимущественным поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов. Поражение кожи проявляется появлением пятен, бляшек, опухолевых узлов чаще всего на коже ног, реже – рук. Могут поражаться слизистые оболочки полости рта, желудка, желчевыводящей системы, половых органов, органов дыхания. Длительность заболевания составляет от нескольких месяцев до десятков лет. Выделяют четыре формы течения саркомы Капоши.
Классическая форма чаще встречается у мужчин и имеет хронический, длительный характер течения. Смерть больных наступает, как правило, от других причин.
Эндемическая (африканская) форма распространена среди жителей Центральной Африки. Эта форма тип на сегодняшний день, наряду со СПИД-ассоциированным типом саркомы Капоши, является самым частым злокачественным новообразованием в Центральной Африке. В некоторых странах (Уганда, Замбия) доля этих двух типов саркомы в общей структуре опухолей у мужчин достигает 50%. Заболевание протекает в двух формах - хронической, не отличающейся от классической формы, и фульминантной, встречающейся преимущественно в раннем детском возрасте и проявляющейся поражением внутренних органов и лимфатических узлов. Кожные поражения наблюдаются редко и мало выражены. Заболевание неуклонно прогрессирует и приводит к смерти в течение 2–3 месяцев.
Иммуносупрессивная форма саркомы Капоши проявляется после иммуносупрессивной терапии, чаще всего - после трансплантации почек. Заболевание может начаться как во время, так и после окончания иммуносупрессивной терапии.
Эпидемическая (СПИД-ассоциированная) форма – это наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у ВИЧ-инфицированных мужчин-гомосексуалистов. После обнаружения ВГЧ-8 при отсутствии антиретровирусной терапии саркома Капоши развивается у них как правило через 3–4 года. Протекает она с преимущественным поражением кожи. Элементы в виде пятна, бляшки, узелка или папулы обычно имеют вишнево-красный или фиолетовый цвет, плотные на ощупь, безболезненные и не сопровождаются зудом, в типичных случаях обнаруживаются на слизистых полости рта, неба и глотки. При генерализованной форме саркомы Капоши с поражением лимфатических узлов развивается лифедема нижних конечностей, лица и наружных половых органов. Органы желучдочно-кишечного тракта при генерализации процесса поражаются почти у 40% больных, органы дыхания - у 20–50% больных. Поражение органов дыхания может приводить к развитию легочной недостаточности и бронхиальной обструкции.
Гемофагоцитарный синдром – редкое осложнение, которое может развиваться после трансплантации печени. Ключевую роль в его развитии играет сочетание инфекции ВГЧ-8 с инфекцией вирусом Эпштейна–Барр. Заболевание клинически проявляется лихорадкой, лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки, цитопенией не менее чем в двух ростках клеток.
Болезнь Кастлемана - редкое лимфопролиферативное заболевание. В 1954 году в США патолог Б. Катлеман описал клинический случай, когда у больного в течение длительного времени наблюдались слабость и эпизоды рецидивирующей лихорадки, а впоследствии появился сухой кашель. На вскрытии у пациента было обнаружено большо новообразование переднего средостения, тесно прилегающее к сосудам и перикарду. Гистологическая картина опухоли не соответствовало известным на тот момент патологиям. В 1956 г. было выделено новое заболевание, получившее в честь своего первооткрывателя название «болезнь Кастлемана». Впоследствии была выявлена связь данного заболевания с наличием ВГЧ-8 типа. Болезнь Кастлемана считается крайне редкой патологией. У ВИЧ-отрицательных пациентов описаны единичные случаи данного заболевания, тогда как у ВИЧ-положительных оно обнаруживается почти в 100% случаев. Болезнь Кастлемана обычно проявляется увеличением лимфатических узлов средостения, корней легких, области шеи, надключичных и в брыжейке тонкой кишки. В редких случаях увеличиваются подмышечные лимфоузлы, узлы в области таза, а также сразу во всех частях тела. Выделяют три типа течения болезни Кастлемана. Гиалиноваскулярный тип болезни Кастлемана встречается чаще всего. Заболевание протекает практически бессимптомно. Для него характерно незначительное увеличение лимфатических узлов средостения и корня легкого. Плазмоклеточный тип встречается реже. Обычно он характеризуется увеличением одного или нескольких лимфатических узлов в брюшной полости, лимфоузлы в других местах увеличиваются значительно реже. У больных отмечаются повышение температуры, слабость, повышенная утомляемость, потливость, резкая потеря массы, анемия. Мультицентрический (генерализованный) вариант болезни Кастлемана встречается редко. Он характеризующийся разнообразием клинических проявлений и в большинстве случаев - неблагоприятным прогнозом. При данном варианте лихорадка присутствует в 100 % случаев, похудание - в 50%, часто отмечаются болевой синдром, кожный зуд, одышка, диспептические расстройства. Выявляется периферическая лимфаденопатия и гепатомегалия (увеличение печени), которая всегда сочетающаяся со спленомегалией (увеличением селезенки).
Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) - редко встречающаяся агрессивная опухоль, растущая из лимфоидных клеток. Для нее характерны наличие выпота в серозные полости и отсутствие каких-либо объемных образований. Опухоль часто развивается на фоне ВИЧ-инфекции. Но в настоящее время патогенез развития ПВЛ связывают не столько с ВИЧ-инфекцией, сколько с инфекцией ВГЧ-8. Клинически первичная выпотная лимфома характеризуется обнаружением выпота в одной из серозных полостей тела (плевральной, брюшной, перикарде), содержащего лимфоциты, при отсутствии какого-либо объемного образования.
Формы
Первичная инфекция ВГЧ-8 обычно протекает в бессимптомно форме.
Наличие инфекции ВГЧ-8 при определенных условиях (развитие СПИДа при наличии ВИЧ-инфекции, пересадка органов и проведение последующей иммуносупрессивной терапии и др.) приводит к развитию саркомы Капоши, гемофагоцитарного синдрома, болезни Кастлемана, первичной выпотной лимфома.
Причины
В 1994 году из тканей пациента с саркомой Капоши, умершего от СПИДа, были выделены две новые ДНК. Они имели большую схожесть с ДНК вирусов простого герпеса и Эпштайна-Барр. Вирус получил название Kaposi,s sarcoma-assiciated herpesvirus. Затем в современной классификации его стали называть «человеческий герпесвирус 8-го типа» и отнесли к семейству Herpesviridae, подсемейству Gammaherpesvirinae, роду Rhadinovirus.
На основании различий в нуклеотидных последовательностях выделяют три варианта ВГЧ-8 - А, В и С. Развитие классической саркомы Капоши и СПИД-ассоциированных поражений кожи и внутренних органов связывают с вариантом А. Лимфопролиферативные заболевания (лимфомы, генерализованные лимфаденопатии, болезнь Кастлемана) связаны с вариантами В и С.
Передача ВГЧ-8 происходит различными путями. Основным путем передачи вируса в странах с низким уровнем инфицированности населения считается половой. Это подтверждается данными исследований, согласно которым вирус у инфицированных лиц часто выявляется в сперме, хотя очень редко - в цервико-вагинальном секрете. Другой путь передачи вируса - со слюной. В Африке, где распространена эндемическая форма саркомы Капоши, инфицирование ВГЧ-8 происходит обычно в еще детстве и даже перинатально (в утробе матери). Вирус также может передаваться через кровь и донорские органы после трансплантаций.
Патогенез ряда заболеваний, вызванных ВГЧ-8, связывают с тем, что вирус продуцирует широкий спектр белковых соединений, обладающих антицитокиновой активностью и способных индуцировать пролиферацию (размножение) клеток и ингибировать апоптоз (разрушение клеток).
Методы диагностики
Диагностика вирусной инфекции, вызванной вирусом герпеса 8 типа, осуществляется инфекционистом, онкологом или терапевтом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Клиническое предположения о наличии вируса в обязательном порядке подтверждается лабораторными исследованиями.
Основным методом лабораторной диагностики, подтверждающим этиологическую роль ВГЧ-8, является полимеразная цепная реакция (ПЦР), при помощи которой выявляют специфические фрагменты ДНК вируса. Материалом для исследований могут служить кровь, слюна, сперма, образцы тканей, полученные при биопсии.
Методом, подтверждающим наличие в организме ВГЧ-8, также служит выявление антител класса IgG в крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и иммуноблота. Антитела обнаруживаются через 2-3 недели после первичного инфицирования и затем определяются на протяжении всей жизни человека. При реактивации вируса титр (концентрация) антител может повышаться.
Наличие клинических проявлений ВГЧ-8-инфекции (саркома Капоши, болезнь Кастлемана и др.) выявляют на основе клинических данных с обязательным морфологическим (гистологическим) подтверждением. Это связано с тем, что атипичные проявления этих болезней могут напоминать клиническую картину других заболеваний.
Для выявления объема поражения внутренних органов проводят ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), которые позволяют выявлять поражение лимфатических узлов, гастродуоденоскопию и колоноскопию. Рентгенография грудной клетки позволяет выявлять легочные поражения (легочные инфильтраты, плевральные выпоты, увеличение внутригрудных лимфоузлов). Диагноз саркомы Капоши может быть подтвержден также при проведении бронхоскопии. Однако, на ранней стадии единственным способом верификации диагноза «саркома Капоши» является исследование биопсийного материала и сыворотки крови на присутствие маркеров ВГЧ-8-инфекции - антител к вирусу и ДНК вируса.
Диагностика болезни Кастлемана основывается на проявлениях заболевания и данных исследования пораженных лимфатических узлов. По данным МРТ или КТ опухоль обычно выявляется в виде одиночного образования, с четкими, достаточно ровными контурами, интенсивно и гомогенно накапливающего контрастное вещество, как в артериальную, так и в венозную фазу.
Диагностика первичной лимфомы серозных оболочек чаще всего основывается на результатах КТ, МРТ, УЗИ. Но для установления окончательного диагноза обычно выполняют пункцию полости, в которой скапливается жидкость, берут небольшое количество этой жидкости для определения наличия в ней опухолевых клеток и их вида.
Диагностика лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с герпес-инфекцией, базируется на гистологическом и цитологическом исследовании. Окончательный диагноз ставят на основании иммунофенотипического, иммуноморфологического и вирусологического исследований (определение ДНК ВГЧ-8, ДНК вируса Эпштайн-Барр).
Дифференциальная диагностика проводится с другими герпес-инфекциями, вызванными ВГЧ-6, инфекционный мононуклеоз и заболеваниями, протекающих с мононуклеозоподобным синдромом. Саркому Капоши дифференцируют с гетерогенной группой сосудистых пролифераций, ангиосаркомой, лимфомой кожи, красным плоским лишаем, лепрой, сифилисом.
Основные используемые лабораторные исследования:
- Клинический анализ крови.
- Выявление фрагментов ДНК ВГЧ-8 типа с помощью ПЦР.
- Определение антител класса IgG к ВГЧ-8 методами ИФА и иммуноблота.
Основные используемые инструментальные исследования.
- УЗИ органов брюшной полости.
- Рентгенография грудной клетки.
- КТ, МРТ различных органов.
- Бронхоскопия.
- Гастродуоденоскопия.
Лечение
Препаратами выбора при СПИД-ассоциированной саркоме Капоши являются антиретровирусные средства. Для лечения саркомы Капоши у больных с ВИЧ проводят аппликаций 30% мази проспидина и динитрохлорбензола, инъекции в опухоль интерферона-альфа или химиотерапевтических препаратов. Предпочтение в лечении саркомы Капоши отдается химио- и лучевой терапии. Лучевая терапия является наиболее широко используемым методом местной терапии, что связано с ее высокой эффективностью. Назначают системные химиотерапевтические препараты в сочетании с антиретровирусной терапией. Хорошие результаты получены при использовании ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, сунитимаб), ингибиторов киназ, участвующих в сигнальных системах опухолевых клеток и индуцирующих апоптоз (иматиниб, сорафениб). Существую исследования по применению препаратов, блокирующих NF-фактор (бортезомиб).
Стандартов для лечения болезни Кастлемана не разработано и лечение проводят в зависимости от распространенности процесса. Применяют хирургические методы и лучевую терапию, а также широкий спектр препаратов – проводят химиотерапию, комбинированную химиотерапию, используют противовирусные препараты, интерферон-альфа, антитело к IL-6 (силтуксимаб), антитела к рецептору IL-6 (тоцилизумаб), моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), стероидные препараты. В качестве монотерапии для лечения пациентов с мультицентрической болезнью Кастлемана применяли хлорамбуцил, кортикостероидные гормоны, циклофосфамид, 2-хлордезоксиаденозин, кармустин, винкристин, блеомицин, этопозид, доксорубицин.
Для лечения ГФС назначают дексаметазон, этопозид и циклоспорин. При вовлечении центральной нервной системы рекомендуется интратекальное введение метотрексата и глюкокортикостероидов.
Для лечения первичной лимфомы серозных оболочек обычно применяют химиотерапию.
Осложнения
Осложнения заболеваний, ассоциированных с ВГЧ-8 типа, зависят от течения патологического процесса в каждом конкретном варианте.
При саркоме Капоши возможны переломы костей, кровотечения из ЖКТ, развитие лимфостаза, бронхоспазм и развитие дыхательной недостаточности.
Прогноз жизни у больных с ВГЧ-6-положительной (плазмобластной) болезнью Кастлемана неблагоприятный, средняя продолжительность жизни - по оценкам одного из исследований - составила 14 месяцев. При мультицентрической (генерализованной) форме болезни Кастлемана осложнения наступают в виде развития анасарки (асцит, плеврит, перикардит), аутоиммунной гемолитической анемии и иммунной тромбоцитопении.
Причиной смертельного исхода при ГФС может стать шок и острая сердечная недостаточность на фоне органического повреждения миокарда.
Профилактика
Специфической профилактики от ВГЧ-8 типа не существует. Учитывая, что один их механизмов передачи инфекции – половой, то следует ограничить беспорядочные сомнительные связи и гомосексуальные отношения.
Советы
Лучший способ профилактики заболеваний, для которых существует половой путь передачи – это отсутствие случайных половых связей, тем более – без использования презервативов.