Истинная полицитемия

Описание

Истинная полицитемия (эритремия, первичная полицитемия, болезнь Вакеза) - опухолевое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ростом преимущественно эритроидного ростка кроветворения (производящего эритроциты). Кроме того, заболевание характеризуется усилением пролиферации и других клеточных линий - гранулоцитарного (лейкоцитарного), мегакариоцитарного (тромбоцитарного) ростков миелопоэза, что приводит к увеличению количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Рост эритроидного ростка приводит к повышению количества эритроцитов в кровяном русле, увеличению гематокрита и содержания гемоглобина. Увеличение количества эритроцитов ведет к сгущению крови, увеличению ее вязкости и объема. Это сопровождается нарушению тока крови по мелким сосудам, что проявляется нарушением кровоснабжения кончиков пальцев, носа. Повышение содержания тромбоцитов и нарушение кровотока, является одной из причин повышенного тромбообразования при данной патологии.

Первичная заболеваемость истинной полицитемией по ряду статистических данных составляет 2,8 случаев на 100 000 населения и чаще этим заболеванием страдают мужчины. По другим данным число впервые выявленных больных – 1 на 100 000 населения.

Выделяют также вторичную полицитемию, которая не связана с пролиферацией клеток из-за мутаций в стволовых клетках гемопоэза. При вторичной полицитемии эритроцитоз развивается фактически компенсаторно при недостатке кислорода – пребывание на высоте, при синдроме гиповентиляции, заболеваниях сердца, хронической обструктивной болезни легких, при пиквинском синдроме, при эктопическом синтезе эритропоэтина (рак почки, рак яичников, рак предстательной железы, феохормоцитома и других злокачественных новообразованиях), заболеваниях почек - при нефротическом синдроме, гидронефрозе.

Относительная полицитемия (ложная) возникает при гемоконценрации, когда на единицу объема крови становится больше эритроцитов. Это состояние происходит при массивной потере жидкости при диарее, ожоговой болезни, бесконтрольном приеме диуретиков.

Данному заболеванию свойственно хроническое течение, однако при дальнейшем прогрессировании может перейти в миелоидный лейкоз.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Симптомы

В ряде случаев истинная полицитемия может протекать бессимптомно. У части больных причиной обращения к врачу при наличии эритремии служит кровоточивость из десен, носа, желудочно-кишечного тракта или развившийся острый тромбоз.

В клинической картине заболевания выделяют несколько основных проявлений:

Плеторический синдром (плетора – увеличение объема циркулирующей крови) - нарастание количества циркулирующих эритроцитов, сопровождается появлением жалоб на головную боль, головокружение, ухудшение зрения, возможен кожный зуд (зуд повышается после принятия горячей ванны), регистрируются приступы стенокардии, возможна одышка, у некоторых пациентов наблюдается гиперемия лица, вены сетчатки полнокровны.

Миелопролиферативный синдром (гиперплазия трех ростков кроветворения) – слабость, потливость, повышение температуры тела, наличие кожного зуда, боли в костях.

Повышенный распад лейкоцитов (гранулоцитов) приводит к повышению содержания мочевой кислоты, что сопровождается появлением мочекислого диатеза, ведущего, в свою очередь, к симптомам подагры (подагрической полиартралгии) и нефролитиазу (камнеобразования в почках). Около 20% пациентов предъявляют жалобы на боли в суставах, которые объясняются нарушением микроциркуляции, возможно и развитие вторичной подагры.

Более чем у 70% пациентов определяется увеличение селезенки (спленомегалия), которое объясняется возникновением очагов экстрамедуллярно кроветворения (кроветворения в других органах – печени, селезенке, легких и др.) и увеличением секвестрирующей функции селезенки.

При объективном осмотре определяется расширение подкожных вен; кожа приобретает вишнево-красный цвет (лицо, шея, кисти рук); губы и язык синевато-красного оттенка; определяется симптом Купермана - цвет мягкого неба изменен при сохранении окраски твердого неба.

Формы

Истинная полицитемия по клиническому течению подразделяется на три основные стадии:

Начальная характеризующаяся бессимптомным течением или минимальными клиническими признаками.

Эритремическая стадияпротекает с выраженными клиническими признаками.

Стадия постполицитемического миелофиброза (анемическая) – протекает с выраженным подавлением кроветворения и развитием анемии, а также нарастанием осложнений (развитие миелофиброза, переход болезни в острый миелоидный лейкоз).

Причины

Причина возникновения заболевания не выяснена.

Механизмом развития истинной полицитемии считают нарушение генетического аппарата клетки, и, в частности, наличие мутаций в генах стволовой клетки, которая дает рост трем клеточным линиям эритроцитам, гранулоцитам (вид лейкоцитов) и тромбоцитам.

Благодаря успехам молекулярной генетики было выяснено, что почти все больные с болезнью Вакеза являются носителями мутации JAK2V617F.

В гене JAK2 закодирована последовательность белков (тирозинкиназ), которые отвечают за нормальные процессы деления и дифференцировки клеток-предшественников миелоидного ростка, т.е. клеток предшественников эритроцитов и тромбоцитов.

В 96% случаев мутация JAK2V617F определяется в14-ом экзоне, а в 2% наблюдений мутация регистрируется в экзоне 12 данного гена. В редких случаях при истинной полицитемии выявляются мутации в гене MPL. В этом гене закодирована последовательность белка-рецептора тромбопоэтина, который регулирует рост и деление клеток.

При этом заболевании эритропоэтин (гормон, стимулирующий рост стволовых клеток в эритроциты), становится фактически не нужен, хотя клетки остаются к нему чувствительны.

Методы диагностики

Диагностика истинной полицитемии осуществляется врачом-гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных (включая генетические) и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Диагноз, обычно выставляется исходя из наличия соответствующей клинической картины с лабораторным подтверждением.

Обычно диагноз не вызывает сомнений при обнаружении повышения содержания в циркулирующей крови эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов (нейтрофилов) в сочетании со спленомегалией и отсутствием признаков вторичной полицитемии. Регистрируется повышение гематокрита – у мужчин более 54%, у женщин – более 49%. В клиническом анализе крови определяется лейкоцитоз за счет нейтрофилов, замедление СОЭ.

Следует учитывать, что часть признаков может отсутствовать в период заключительной фазы и при развитии миелофиброза, когда происходит угнетение роста клеток крови, развивается анемия и снижение содержания тромбоцитов. Миелофиброз наступает после длительной пролиферации клеток в костном мозге в результате чего кроветворные органы костного мозга замещаются коллагеном и процесс кроветворения снижается.

В периферической крови при микроскопии мазков крови выявляются клетки предшественники лейкоцитов и эритроцитов, регистрируется изменение размеров и формы эритроцитов (анизоцитоз и пойкилоцитоз).

В биохимическом анализе крови при наличии истинной полицитемии можно обнаружить – повышение содержания витамина В12, увеличение содержания транскобаламина 1 (транспортного белка витамина В12), содержание железа сыворотки часто снижено, эритропоэтин может быть в норме и или снижен, активность щелочной фосфатазы нейтрофилов в норме или повышена. Эти изменения используются в проведении дифференциальной диагностики болезни Вакеза с вторичным и относительным эритроцитозом. Исследование коагулограммы назначают с целью определения риска возникновения геморрагического симптома или тромбозов.

Для облегчения диагностики заболевания разработаны диагностические критерии, которые слагаются из больших и малых признаков (Рекомендации ВОЗ, 2016).

Как правило, диагноз можно считать подтвержденным если имеются в наличии три больших признака или суммы одного-двух больших и малых критериев. К большим признакам относят: увеличение содержания гемоглобина более 165 г/л у мужчин и более 160 г/л у женщин; обнаружение мутации JAK2V617F в 14-ом экзон или в 12 экзоне; при гистологическом исследовании биопсийного материала костного мозга определяется трехростковая гиперплазия – увеличение пролиферации элементов гранулоцитарного (лейкоцитарного), мегакариоцитарного (тромбоцитарного) и эритроидного (эритроцитов) ряда. Малые критерии – снижение эритропоэтина в крови.

Выделяют специфическую форму болезни Вакеза (латентная форма), при которой определяются мутации гена JAK2 и снижение содержания эритропоэтина в крови, но без увеличения содержания гемоглобина.

Инструментальные методы диагностики применяются обычно для выявления возникающих осложнений, оценки общесоматического состояния и в целях дифференциальной диагностики.

Ультразвуковое исследование брюшной полости проводят с целью определения размеров селезенки и печени. Ультразвуковая допплерография сосудов (УЗДГ) нижних конечностей, головы и шеи назначают при подозрении на тромботические осложнения при болезни Вакеза. С целью дифференциальной диагностики первичной и вторичной полицитемий и оценки состояния сердца проводят эхокардиографию (ЭХО-КГ). Применение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) помогает установить наличие перенесенных тромбоэмболий. Для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка назначают фиброгастродуоденоскопию (ФГДС).

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови (расширенный, включая гематокрит, эритроциты, лейкоцитарную формулу, тромбоциты, ретикулоциты, СОЭ).
• Биохимический анализ крови (расширенный, включая мочевую кислота, билирубин).
• Коаглограмма.
• Эритропоэтин - снижен.
• Исследование обмена железа (сывороточное железо, ферритин сыворотки, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом).
• Гистологическое изучение препарата костного мозга (биопсия костного мозга).
• Цитологическое исследование мазка костного мозга (биопсия костного мозга).
• Генетические исследования, мутации гена JAK2 V617F в 14 или в 12 экзоне.
• Кислотно-основное равновесие крови (КОС).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Витамин В12.
• Транскобаламин,
• Гистохимическое исследование активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Основные используемые инструментальные исследования:

• УЗИ внутренних органов (размер печени, селезенки).
• УЗДГ сосудов нижних конечностей.
• Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС).
• Эхокардиография (ЭХО-КГ).

Дополнительные используемые инструментальные исследования:

• КТ/МРТ головного мозга.

Лечение

Лечение болезни Вакеза заключается в применении химиотерапии, терапии интерферонами и их совместного назначения, препаратами таргетного действия. Цель такого лечения – циторедукция, т.е. максимальное снижение число пораженных клеток. Удаление части эритроцитов достигается при использовании методов гемокоррекции – гемоэксфузии и эритроцитафереза.

Одной из основных целей терапии при истинной полицитемии является профилактика тромботических осложнений. Для этого эффективно применяется ацетилсалициловая кислота, назначение которой хорошо купировало также приступы эритромелалгии.

Основным способом снижения клеточной массы (циторедукция) является применение цитостатиков - гидроксикарбамид, меркаптопурин, цитарабин и других. Хорошие результаты наблюдаются при использовании интерферон-альфа (альфарон, реаферон-ЕС и др). Для уменьшения количества тромбоцитов применяют препарат – анагрелид. К препаратам таргетного действия относится – руксолитиниб (ингибитор протеинкиназ). Его механизм действия заключается в ингибировании JAR2-киназ и прерывании, таким образом, нарушенной регуляции образования клеток крови.

Осложнения

Возможно развитие тромбозов различной локализации (в том числе – глубоких вен), инсульта, транзиторных ишемических атак, инфаркта миокарда, окклюзий артерий или вен сетчатки, инфаркта селезенки. Финалом заболевания может стать развитие миелоидного лейкоза. Возможны приступы покраснения пальцев рук и ног в результате ишемии пальцев из-за образования микротромбов, которые сопровождаются болью и жжением (эритромелалгия). Повышенное содержание мочевой кислоты (гиперурикемия) приводит к развитию симптомов подагры и камнеобразованию в почках. Более чем у 10% больных возможно желудочно-кишечное кровотечение.

Профилактика

Профилактики истинной полицитемии не существует.

Какие вопросы следует задать врачу

Носит ли заболевание наследственный характер?

Возможно ли достигнут ремиссию заболевания?

Каковы рекомендации по образу жизни?

Советы пациенту

При наличии неспецифических признаков заболевания – кровоточивость, головные боли, покраснение лица, боль в конечностях, повышение содержания мочевой кислоты, которая не связана с подагрой обратиться к врачу.