Синдром Аперта

Описание

Синдром Аперта – генетическая аномалия, характеризующаяся краниосиностозом (сращением) коронарных швов черепа, что приводит к развитию краниофациального дизостоза (врожденные аномалии, влияющие на развитие костей черепа), сочетающегося с акроцефалией (голова вытянутой и башенной формы) и синдактилией (сращением) всех пальцев кистей и стоп.

Впервые клиническая характеристика порока была дана Wheaton в 1894 году, а подробно, как врожденное состояние, описано в 1906 году французским педиатром Эженом Шарлем Апертом (Eugeny Charles Apert, 1868-1940), когда он впервые описал несколько случаев врожденных аномалий развития черепа в сочетании со сросшимися пальцами (синдактилия). Такое сочетание пороков развития черепа и конечностей сам автор назвал «акроцефалосиндактилизм». Впоследствии симптомокомплекс получил его имя и теперь традиционно называется «синдром Аперта», являющегося наряду с синдромом Крузна самыми известным среди синдромальных краниосиностозов.

Отличительными признаками синдрома является триады нарушений - краниосиностоз, синдактилия, недоразвитие верхней челюсти.

В настоящее время акроцефалосиндактилии – группа синдромов множественных пороков развития, компонентами которых являются акроцефалия и синдактилия. Наиболее распространенными являются синдром Аперта, Пффайфера и Сетре-Хотцена.

Краниосиностозом называют преждевременное заращение одного или нескольких швов черепа, приводящее к формированию характерной деформации головы. Другое определение краниосиностоза - преждевременное и аномальное слияние 1 из 6 образующих череп швов, что может являться частью синдрома или представлять собой изолированный (несиндромный) дефект.

Синдромальные краниосиностозы представляют собой небольшую группу редких наследственных заболеваний, которые характеризуются преждевременным смыканием швов свода и основания черепа, сопровождаются деформациями костей лица и часто сочетаются с пороками развития конечностей и/или осевого скелета. Окончательно принадлежность к конкретному синдрому определяют на основании того, какие пороки конечностей и туловища сопровождают краниосиностоз. Среди синдромальных форм краниосиностозов наиболее часто встречается синдром Мюнке, далее следуют синдромы Крузона и Пфайффера, реже регистрируется синдром Аперта. Полагают, что на долю синдрома Аперта приходится 4,5% от всех диагностируемых криниосиостозов.

Ежегодно в России рождается около 50 тысяч детей с врожденными пороками и уродствами лица и черепа, у 10% из них сложные лицевые и черепно-лицевые синдромы - синдром Аперта, Крузона, Биндера (челюстно-носовая дисплазия), черепно-челюстно-лицевые дизостозы, синдром I–II жаберных дуг и другие.

Наследование синдрома Аперта происходит по аутосомно-доминантному типу из-за мутаций в гене рецептора фактора роста фибробластов 2-го типа (fibroblast growth factor receptor 2/FGFR2), расположенного на длинном плече хромосомы 10.

Полагают, что рождение детей с акроцефалосиндактилией происходит в результате мутации de novo (вновь возникшие мутации без закономерного повторения в ряде поколений) у немолодых родителей, и вероятность рождения повторно больного ребенка у здоровых родителей составляет 2 % и соответствует среднепопуляционной частоте. Большинство мутаций возникает чаще в гаметах отца, а риск их появления увеличивается пропорционально возрасту родителя.

Частота возникновения синдрома Аперта регистрируется в интервале 7,6 до 22 случаев на 1 миллион живых новорожденных. По другим данным статистики его частота составляет 1–15 : 100.000 на 160.000 с одинаковой встречаемостью у мальчиков и девочек. Имеется статистика частота акроцефалосиндактили как один случай на 50.000 новорожденных. Наибольшая частота выявляется в азиатских регионах, а самая низкая у испанцев.

Как управлять своим здоровьем: лайфхак для тех, кто хочет жить долго и счастливо

Научный подход в антистресс-пространстве: новые возможности в менеджменте здоровья.

Симптомы

Основными признаками синдрома Аперта являются - акроцефалия в сочетании с полной синдактилией/полное сращение пальцев кистей и стоп.

Черепно-мозговые аномалии характерные для акроцефалосиндактилии крайне разнообразны. Одной из отличительных особенностей пациентов с синдромом Аперта является макрокрания (увеличенный в размерах череп). Это объясняется тем, что коронарные швы к моменту рождения обычно закрыты в своей нижней части, а окончательно закрываются спустя несколько месяцев. Остальные швы на момент рождения почти всегда открыты, а роднички увеличены в размерах, формируя широкий дефект по средней линии. Все это обеспечивает черепу возможность практически беспрепятственного роста в ширину и вверх.

Челюстно-лицевые проявления синдрома обусловлены главным образом гипоплазией/недоразвитием верхней челюсти. Прорезывание зубов в среднем запаздывает на 1 год и эта задержка увеличивается с прорезыванием последующих зубов. У большинства детей наблюдается скученность зубов на верхней и нижней челюсти, а прорезывание зубов происходит эктопически (в других местах челюсти). Различные нарушения прикуса являются постоянным признаком данного синдрома. Нарушено соотношение зубных рядов, заметны выступающие из ряда верхние зубы. При осмотре ребенка у 2/3 больных выявляется расщелина язычка или мягкого неба (расщелина твердого неба редкость), небо аркообразной формы, короткие скуловые дуги, мелкие скуловые кости, в связи с чем отмечается относительный нижнечелюстной прогнатизм (выступление вперед члюсти). Определяются также плоские глазницы, антимонголоидный разрез глаз, запавшая переносица, щелевидный нос, глазной гипертелоризм, экзофтальм, птоз верхних век и косоглазие.

Постоянным признаком синдрома Аперта является синдактилия I-V или II-V пальцев кисти. Сращение также может быть на уровне средних фаланг и даже пястных костей. Сращение пальцев до полного срастания всех пальцев в единую массу создает вид «копытообразной»/ «варежкообразной» кисти. Типичным является и двустороннее поражение стоп – тотальная синдактилия I-V пальцев и изменения плюсневых костей.

Из других пороков, сочетающихся с акроцефалосиндактилией определяются: более чем у половины больных выявляется сращение шейных позвонков (чаще С5 -С6); пороки развития сердца выявляются в 10-20% (дефект межжелудочковой перегородки, несращенный Боталлов проток, стеноз легочной артерии, коарктация аорты, декстракардия, тетрада Фалло, эндокаридиальный фиброэластоз); аномалии мочеполовой системы – около 10% (поликистоз почек, добавочные почечные лоханки, гидронефроз, стеноз шейки мочевого пузыря, двурогая матка, атрезия влагалища, увеличенные большие половые губы, клиторомегалия и крипторхизм); пороки развития желудочно-кишечного тракта (около 1,5% случаев) выявляются в виде пилоростеноза, атрезии пищевода, эктопии заднего прохода, частичной атрезии или недоразвития желчного пузыря; аномалии системы дыхания могут стать причиной тяжелого респираторного дистресса

(аномальные хрящи трахеи, трахеопищеводные свищи, легочная аплазия, отсутствие средней доли легкого, отсутствующие междолевые борозды). Также могут быть выявлены - гипергидроз, акнеформные элементы (кожные элементы), расположенные на лице, груди, спине, руках.

Поражение органов зрения затрагивает значительное число пациентов в виде атрофии зрительного нерва, кератопатии с рубцеванием роговицы, стробизма/косоглазие (60% случаев), амблиопии (функциональное снижение остроты зрения), аметропии (нарушение оптической системы глаза), что проявляется дальнозоркостью и близорукостью.

В ряде случаев обнаруживают пороки развития головного мозга - нарушения развития мозолистого тела, дистопия миндалин мозжечка, арахноидальные кисты в задней черепной ямке и другие. У детей с синдромом Аперта наблюдается умственное недоразвитие разной степени выраженности, но у части больных интеллект сохранен. Это может возникать из-за пороков развития головного мозга в результате раннего сращения костей черепа, а также как результат повышения внутричерепного давления. Возможно, нарушение умственного развития возникает в результате пребывания многих таких детей в приютах, а не в семье.

Формы

Синдром Аперта относят к группе синдромальных краниостенозов - преждевременное закрытие или отсутствие одного или нескольких швов черепа, вследствие чего развиваются различные краниофациальные (черепно-лицевые) деформации.

Краниосиностозы подразделяются на простые, при которых отмечается поражение одного шва и сложные – поражение двух и более швов.

Причины

Синдром Аперта вызван мутациями в гене FGFR2, приводящих к замене аминокислот в белке, кодируемым этим геном - Ser252Trp (замена серина на триптофан) и Pro253Arg (замена пролина на аргинин). Ген FGFR2 кодирует рецептор фактора роста фибробластов, который необходим для нормального развития различных тканей, включая костную ткань. Ген синдрома Аперта локализован на длинном плече хромосомы 10, локусе 10q26. Полагают, что мутация Ser252Trp была обнаружена в 67% случаев черепно-лицевых деформаций, в то время как мутация Pro253Arg связана с симметричной синдактилией и выявляется в четверти случаев диагностированного синдрома.

В результате этих мутаций при внутриутробном развитии плода и, в частности, его черепа происходит раннее сращение костей черепа – коронарного (между лобными и теменными костями), сагиттального (между двумя теменными костями), что приводит к ярко выраженным фенотипическим признакам патологии. Изменения в виде полного сращения пальцев также возникают при дефектах в генах, регулирующих рост клеток.

Методы диагностики

Диагностика синдрома Аперта проводится неонатологом, педиатром, рентгенологом и осуществляется на основании данных семейного анамнеза, клинического осмотра, применения инструментальных и лабораторных методов обследования.

Деформация черепа обычно выявляется в первые месяцы жизни ребенка. Синдром Аперта всегда сопровождается аномалиями рук и стопы, особенно симметричной синдактилией или сросшимися пальцами.

На этапе скрининга ультразвуковой метод может заменить рентгенографию костей черепа. Ультразвуковое исследование/УЗИ с использованием высокочастотных датчиков служит надежным способом в оценке состояния швов черепа и их ширины.

УЗИ позволяет высокой точностью оценить состояние швов черепа, а отрицательный результат исследования позволяет исключить краниосиностоз, не подвергая ребенка лучевому воздействию. Если по данным ультразвукового исследования получен отрицательный результат, дальнейшее инструментальное обследование не требуется.

При выявлении синостозирования шва методом УЗИ для более подробной оценки «золотым стандартом» в диагностике краниосиностоза считается компьютерная томография высокого разрешения с трехмерной реконструкцией черепа, при которой возможна оценка не только швов свода, но и костей лица и основания черепа. Данные компьютерной томографии также используют для компьютерной краниометрии (измерения черепа), моделирования и планирования хирургических вмешательств.

При выставлении пренатального диагноза (дородовая диагностика) синдрома Аперта применяется ультразвуковое исследование с использованием улучшенного разрешения ультразвука.

Генетическая природа синдрома Аперта подтверждается при выявлении мутаций в гене FGFR2 (Ser252Trp и Pro253Arg).

Основные используемые лабораторные исследования

• Поиск мутаций в гене FGFR2 (Ser252Trp).
• Поиск мутаций в гене FGFR2 (Pro253Arg).

Основные используемые инструментальные исследования

1.Ультразвуковое исследование черепа.

2.Компьютерная томография (КТ) черепа.

3.Магнитно-резонансная томография (МРТ).

Лечение

Лечение аномалий черепа при синдроме Аперта начинают с краниопластики. Хирургическое вмешательство должно обеспечить эффективное увеличение объема черепа и устранить деформацию верхней зоны лица. Далее реконструируют гипоплазированную верхнюю челюсть для нормализации носового дыхания. Лечение синдактилии кистей начинают в возрасте 1–2 года. Многие исследователи считают, что лечение синдактилии нужно начинать в раннем возрасте – с 6 месяцев, завершая оперативное лечение к 3 годам. На первом этапе проводят разделение синдактилии больших пальцев рук, для обеспечения функции захвата и удержания предметов, затем разделяют остальные пальцы кисти. Коррекцию деформации стоп обычно проводят в более позднем возрасте.

Осложнения

Помимо нарушения нормального формирования костей черепа и сращения пальцев рук и ног при синдроме Аперта выявляются многочисленные нарушения развития внутренних органов, снижение зрения и слуха, снижение умственных способностей.

Профилактика

Профилактики синдрома Аперта не существует.