Синдром Сезари
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Сезари – новообразование кожи злокачественной формы. По происхождению синдром относится к Т-клеточной лимфоме кожи. Заболевание характеризуется эритродермией, лимфаденопатией и наличием опухолевых Т-клеток (клеток Сезари) в коже и периферической крови.
Лимфомы кожи – гетерогенная группа злокачественных опухолей кожи, обусловленных моноклональной пролиферацией клеток лимфоидной ткани. Около 60–65 % лимфом кожи составляют Т-клеточные лимфомы, поскольку большинство иммунокомпетентных клеток кожи представлены Т-лимфоцитами. Кожные Т-клеточные лимфомы являются неоднородной группой лимфатических опухолей. Наиболее распространенными среди кожных Т-клеточных лимфом являются грибовидный микоз и синдром Сезари.
Название синдрома дано в честь французского дерматолога Альберта Сезари, который с 1938 по 1949 годы изучал эритродермию с появлением клеток Сезари, которые представляют собой, как стало ясно в последствии, аномальные/злокачественные Т-лимфоциты.
Т-клеточные лимфомы кожи являются экстранодальными неходжкинскими лимфомами. Они характеризуются инфильтрацией кожи злокачественными моноклональными Т-лимфоцитами. Грибовидный микоз и синдром Сезари представляют самые распространенные варианты кожных Т-клеточных лимфом - более 60 %.
Синдром Сезари относят к редкому варианту Т- клеточных лимфом кожи. По статистике он составляет менее чем 5% от всех первичных кожных лимфом.
Синдром Сезари вместе с грибовидным микозом составляют около 1 % всех неходжкинских лимфом. Частота их выявляемости составляет 0,29–0,87 на 100 тыс. населения. По другим данным заболеваемость составляет 0,36- 0,9 случая на 100 тыс населения или в среднем 4–6 случаев на 1 млн человек.
Синдромом Сезари болеют преимущественно лица пожилого возраста с преобладанием пациентов мужского пола, средний возраст начала заболевания составляет 60–65 лет. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, в возрасте 50–70 лет. Представители негроидной расы страдают от данного заболевания в 2 раза чаще обладателей светлой кожи.
В настоящее время синдром Сезари относится к самостоятельному нозологическому типу Т-клеточных кожных лимфом и его рассматривают как лимфому агрессивного течения.
Прогноз при синдроме Сезари неблагоприятный - средняя выживаемость пациентов составляет 2–4 года, а 5-летняя выживаемость отмечается примерно в 18–20 % случаев.
Симптомы
Синдром Сезари клинически - это злокачественное проявление Т-клеточные лимфомы кожи, проявляющееся эритродермией с генерализованным кожным зудом, увеличением периферических лимфатических узлов (генерализованной лимфаденопатией), наличием ладонно-подошвенного гиперкератоза, ониходистрофии и появлением в крови циркулирующих злокачественных Т-лимфоцитов (более 1000 клеток Сезари/мм3).
Первые проявления синдром Сезари начинаются с развития эритродермии (покраснение всей кожи или ее участков), которая сопровождается сильным зудом и/или шелушением, отечностью.
Интенсивность эритридермии может варьировать, принимая цвет кожных покровов от розовато-красной до ярко-красных оттенков. Затем присоединяется ладонно-подошвенный гиперкератоз (утолщение рогового слоя кожи). Выявляются дистрофические изменения волос и ногтей - алопеция (потеря волос) и ониходистрофия (изменение формы, цвета структуры ногтей). При пальпации периферических лимфатических узлов определяется их увеличение, которое может происходить как за счет дерматопатической лимфаденопатии, так и в результате их вовлечения в опухолевый процесс.
Сначала появившиеся высыпания принимают клинически за экзему, парапсориаз, нейродермит. За полгода процесс принимает генерализованный характер с развитием эритродермии и лимфаденопатии. Появляющиеся в начале эритематозные высыпания могут напоминать лекарственную сыпь или контактный дерматит. Затем, сливаясь, эти элементы приобретают вид генерализованной эритродермии. Характерно средне крупнопластинчатое шелушение, особенно заметное на ладонях и подошвах (ладонно-подошвенная кератодермия), а также появление бляшек и узлов. Появляются участки мокнутия, трещины, покрытые серозно-кровянистыми корочками. Волосистая часть головы покрыта сероватыми жирными чешуйками. Ярко-бурый цвет кожи туловища, лица, конечностей приобретает синий оттенок. По сравнению с клиническими симптомами больных эритродермической формой грибовидного микоза у больных с синдромом Сезари чаще наблюдается дисхромия кожи (нарушение пигментации кожи), пойкилодермия (дистрофические изменения кожи с гиперпигментацией и участками атрофии), алопеция, ониходистрофия. Дерматопатический лимфаденит, характерный для ранних стадий, может смениться специфическим поражением лимфатических узлов, особенно в области паха, бедренных и подмышечных областях, которые становятся размером с крупный орех. Эти лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с окружающими тканями, имеют плотноэластическую консистенцию. Переход в агрессивную крупноклеточную лимфому происходит в коже при появлении изъязвленных лимфатических узлов. Пациенты предъявляют жалобы на озноб, мучительный зуд. При осмотре определяется увеличение печени.
Прогноз при синдроме Сезари неблагоприятный. В среднем заболевание длится от 1 года до 6 лет. Причиной летального исхода может быть как сама опухоль, так и присоединившаяся вторичная инфекция.
Формы
Ранее синдром Сезари относили к лейкозному варианту грибовидного микоза, т. к. это заболевание может развиваться не только de novо, но и после многолетнего существования в анамнезе грибовидного микоза. Согласно классификации кожных лимфом (ВОЗ, 2005) синдром Сезари относится к самостоятельному нозологическому типу Т-клеточных кожных лимфом.
Выделяют три морфологических варианта клеток Сезари: мелкоклеточный, крупноклеточный и двуядерный (клетки с двумя ядрами).
Причины
Точный механизм инициирования процесса канцерогенеза при синдроме Сезари остается неизвестным.
Исходя из данных литературы, основную роль в развитии канцерогенеза/появлении злокачественного клона клеток при лимфомах отводят перестройкам генома этих клеток.
Расшифровка этиопатогенеза Т- клеточных лимфом кожи расширилось благодаря результатам фундаментальных молекулярно-биологических исследований согласно которым в патогенезе таких лимфом основную роль играет нарушение регуляции таких специфических внутриклеточных сигнальных путей, как JAK-STAT, MAPK, TCR и NF-κB. Наибольшее число мутаций было выявлено для генов TP53, PLCG1, CARD11, ARID1A, NCOR1, FAT1, TET2. Мутации в этих генах, составляющих пути регуляции в делении клеток, иммунитета, и их гибели, могут определять аномальное развитие клеток.
Рассматривается роль системы NOTCH1 (рецепторы-белки), которая играет роль некоего «переключателя», который определяет направление развития клеток. NOTCH1 включает семейство трансмембранных рецепторов, которые регулируют транскрипцию генов, участвующих в эмбриональном развитии, гомеостазе тканей, дифференцировке клеток и их выживаемости. У таких пациентов выявлен отчетливый профиль экспрессии микроРНК. Ряд авторов предполагает роль в патогенезе этого рода лимфом IL-2Rgc-сигнальных цитокинов, включая интерлейкины-2, -4, -7, -15 и -21. Полагают, что при увеличении активности IL-4 и IL-13 происходит ингибирование экспрессии цитокинов Th1¬фенотипа и стимуляция пролиферации (увеличение числа клеток) злокачественных клеток. Кроме того, имеются данные о повышении активности рецепторов хемокина 6 и 7 (белки, управляющие миграцией лейкоцитов) которые, возможно, отвечают за распространение злокачественных Т-клеток в регионарные лимфатические узлы, кровоток и внутренние органы.
Существует гипотеза, согласно которой при прогрессировании Т-клеточных лимфом кожи вовлекаются неоангиогенез и неолимфангиогенез т.е. злокачественные Т-лимфоциты продуцируют ряд ангиогенных факторов - фактор роста сосудистого эндотелия С (VEGF-C), рецептор 3 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF-R3), способствующих распространению и прогрессированию роста опухоли.
Методы диагностики
Диагностика синдрома Сезари осуществляется врачом-дерматовенерологом, гематологом, онкологом на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб и анамнеза.
Основу диагностики составляют - клинические и морфологические исследования биопсии кожи и увеличенного лимфоузла, данные трепанобиопсии.
В диагностике синдрома Сезари имеет значение сочетание эритродермии, периферической лимфаденопатии и опухолевого лимфоцитоза более 1000/мкл.
При осмотре обязательно проводят пальпацию лимфатических узлов.
Для постановки диагноза Т-клеточной лимфомы кожи проводится биопсия патологических участков кожи с последующим гистоморфологическим, иммуногистохимическим и молекулярно-генетическим анализом (трансформация гена TCR).
Для диагностики синдрома Сезари предложены следующие критерии (для подтверждения диагноза необходимо наличие одного или более критериев): абсолютное количество клеток Сезари в периферической крови не менее 1000/мкл; наличие расширенной CD4+ Т-клеточной популяции, приводящее к увеличению соотношения CD4/CD8 более чем в 10 раз, и потеря Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD4, CD5; определение Т-клеточного моноклонального пролиферата в периферической крови.
Для этого у пациентов проводят иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови, лимфоузлов и костного мозга с помощью проточной цитометрии или люминесцентной микроскопии. При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ-исследование) определяют наличие антигенов CD45RО, CD3, CD43, CD20, CD4, CD8, CD7, CD25, CD30, ALK, Ki-67 и Granzyme B.
Диагностически значимым является повышенное содержание CD3+ или CD4+ клеток периферической крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 ≥ 10; повышенное содержание
CD4+ клеток и снижение экспрессии CD7, CD8 или CD26 клеток.
При синдроме Сезари также установлена достоверно избыточная экспрессия CD164 на CD4+ лимфоцитах, что может быть диагностическим параметром при этом заболевании.
Для исследования T-клеточной клональности (выявления опухолевого клона клеток) методом ПЦР в крови и биопсийном материале пациентов с Т-клеточными лимфомами может обнаруживаться моноклональная реаранжировка гена Т-клеточного рецептора (TCR). Изучение клональности по генам TCRG и TCRB позволяет эффективно доказывать присутствие опухоли у большинства пациентов с некоторыми видами Т-клеточных лимфом.
Главными диагностическими признаками при морфологическом исследовании материала больных служат проникновение лимфоидных клеток через базальную мембрану эпидермиса и концентрация лимфоцитов CD4+ с церебриформным ядром (клетки Сезари - ядра неправильной формы с множественными инвагинациями ядер) вокруг клеток Лангерганса в эпидермисе.
Общеклинические исследования крови и биохимические показатели не имеют самостоятельного значения в диагностике лимфом, а выполняются для мониторинга текущего состояния и возникающих осложнений. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови является неспецифическим маркером опухолевой нагрузки и указывает на неблагоприятный прогноз течения лимфом.
С целью диагностики системного поражения и выявления пораженных лимфатических узлов назначают проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ). ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой) позволяет определять кожные и внекожные поражения при данных лимфомах. По сравнению с КТ этот диагностический метод более чувствителен и специфичен для выявления как кожного, так и внекожного поражения, особенно для выявления пораженных лимфатических узлов.
Дифференциальная диагностика синдрома Сезари и грибовидного микоза часто затруднена, так как некоторые варианты этих лимфом имитируют доброкачественные кожные такие как экзема, фолликулит, пигментированные пурпурные дерматозы, псориаз, витилиго. Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями протекающих с эритродермией – эритродермия Вильсона-Брока, системная красная волчанка, вторичные эритродермии при дерматозах, токсикодермия.
Основные используемые лабораторные исследования.
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ).
- Биохимическое исследование крови (включая ЛДГ).
- Морфологическое исследование крови – выявление клеток Сезари.
- Иммуногистохимическое исследование крови и биопсийного материала.
- Иммуфофенотипирование лимфоцитов (CD45RО, CD3, CD43, CD20, CD4, CD8, CD7, CD25, CD30, ALK, Ki-67, Granzyme B).
- Исследования T-клеточной клональности (выявления опухолевого клона клеток по гену Т-клеточного рецептора /TCR) методом ПЦР в крови и биопсийном материале.
Основные используемые инструментальные исследования.
- МРТ/КТ пораженных участков.
- Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с фтордезоксиглюкозой.
Лечение
До настоящего времени эффективных методов терапии Т-клеточных лимфом кожи, особенно на поздних стадиях заболевания, не разработано.
Основной целью лечения Т-клеточных лимфом кожи является снижения степени клинических проявлений с достижением ремиссии и профилактики прогрессирования болезни.
Лечение улучшает качество жизни, приводит к полной или частичной клинической ремиссии на различное время, но не увеличивает ее продолжительность.
С этой целью применяют сочетание иммуно- и химиотерапии (альфа-интерферона и малых доз химиопрепаратов), короткоимпульсную системную полихимиотерапию, сочетание различных видов лучевой терапии, эпигенетические препараты (вориностат) – влияющих на гены супрессоры опухолей с последующим подавлением опухолевого роста клеток.
На ранних стадиях Т-клеточных лимфомы кожи (IА-IIА) при поражении менее 20 % кожного покрова назначается местная терапия (топическая терапия). Неактивное течение ранних стадий заболевания и поздние формы болезни являются показанием для назначения системной терапии. Показано, что кортикостероиды (топические и системные) эффективны в лечении кожных лимфом.
Антиметаболиты - гемцитабин успешно применяется при опухолевой стадии и внекожной генерализации синдрома Сезари.
На ранних стадиях Т-клеточных лимфом кожи показана эффективность цитостатиков - мехлорэтамина и кармустина.
В лечении кожных лимфом эффективна лучевая терапия. Электронно-лучевая терапия эффективна на I–III стадиях. Тотальное облучение всего тела оправданно при распространенных вариантах Т-клеточных лимфом кожи.
Эффективным методом терапии является экстракорпоральный фотоферез – иммуномодулирующий метод, обеспечивающий увеличение популяции дендритных клеток и усиление Th1-опосредованного иммунного ответа.
Применяют стандартную фотодинамическаю терапию с аминолевулиновой кислотой.
Показана целесообразность назначения ретиноидов, эффект которых обусловлен антипролиферативным и апоптоз-индуцирующим эффектом. Среди системных ретиноидов эффективны ацитретин и изотретиноин.
Существуют работы о возможности применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с распространенными формами синдрома Сезари и грибовидного микоза.
К новым противоопухолевым средствам (наряду с вориностатом) в терапии Т-клеточных лимфом кожи, механизм действия которых реализуется на уровне экспрессии генов, регулирующих клеточную дифференцировку и апоптоз, а также в увеличении продукции активных форм кислорода относят белиностат и ромидеспин. Эти агенты разрушают преимущественно трансформированные клетки, а не нормальные.
В настоящее время проводятся исследования эффективности ряда препаратов, включая тазаротен, леналидомид, синтетические олигонуклеотиды, темозоломид, ингибитор C-бета-киназы, ингибиторы муцина 1 C, эверолимус, ингибиторы PD1/PD–L1, брентуксимаб ведотин и могамулизумаб.
Осложнения
Выживаемость при синдроме Сезари зависит от стадии заболевания. 5-летняя выживаемость регистрируется у 80–90 % пациентов, имевших I стадию заболевания, 60–70 % при 2-ой стадии, 40–50 % при 3-ей стадии и 25– 35 % при 4-ой.
Синдром Сезари относится к агрессивным лимфомам поэтому
пациенты имеют более плохой прогноз, только приблизительно 30 % пациентов остаются в живых более 5 лет после установления диагноза.
Прогноз для больных с генерализованными поражениями кожи и внутренних органов неутешительный: медиана выживаемости составляет 1–2,5 года.
Профилактика
Профилактики от развития синдрома Сезари не существует.