Талассемия

Описание

Талассемии (средиземноморская анемия) – это гетерогенная группа заболеваний крови, которые передаются по наследству, т.е. это генетическое заболевание. Талассемии - анемии с рецессивно наследуемыми аномалиями в генах, в которых закодирована последовательность белковой части молекулы гемоглобина. Патология относится к количественным гемоглобинопатиям – происходит уменьшение или полное отсутствие синтеза глобиновых цепей, входящих в состав молекулы гемоглобина человека.

Название заболевания происходит из сочетания двух греческих слов – таласса (море) и слова, обозначающего кровь. В названии отражено, что эта патология крови часто встречается в Средиземноморском регионе. Наиболее подробно эта форма анемии была описана американским педиатром и гематологом Томасом Бентоном Кули в 1925, а затем и врачами из Италии. В конце 30-х годов прошлого столетия и в начале 40-х был установлен наследственных характер патологии, что было подтверждено в 1965 году.

Гемоглобин – молекула, находящаяся внутри эритроцита и осуществляющая перенос кислорода клеткам. Именно он придает красный цвет крови. Молекула гемоглобина формируется из 4-х белковых молекул, образующих белковую – глобиновую часть молекулы. При присоединении к каждой из 4-х белковых молекул других молекул - гема (часть, содержащая атом железо с которой связывается кислород), образуется целая функционально способная молекула гемоглобина, способная переносить не менее четырех молекул кислорода. В зависимости от аминокислотного состава 4-х цепочек глобиновой части гемоглобина образуются различные формы гемоглобина. Эти 4 цепочки обозначают – альфа, бета, гамма и дельта. У человека доминирующей формой гемоглобина является комбинация, состоящая из 2-х альфа-цепочек и 2-х бета-цепочек, которые называют гемоглобин А (гемоглобин взрослого), представленного 2-мя формами – HbA1 и HbA2. Основная часть - гемоглобин HbA1 (около 97%), состоящий из двух альфа- и 2-х бета цепочек белка. В крови здорового человека обнаруживается небольшое количество гемоглобина А2 (около 2,5%), состоящего из альфа- и дельта цепей, и фетального гемоглобина – около 1,4% (F-форма/HbF), состоящего из альфа- и гамма-цепей.

Показано, что тип цепочек гемоглобина влияет на сродство гемоглобина к кислороду, а различные изменения в строении белковой части гемоглобина приводит к изменению ее физико-химических свойств и развитием патологических состояний в виде анемии.

При талассемии происходит нарушение синтеза альфа или бета цепей гемоглобина, что приводит к снижению содержания нормально функционирующего гемоглобина и развитию анемии. Обнаружено несколько сотен генетических аномалий в гемоглобине. Наиболее часто их обнаруживают в странах Средиземноморья (Греция, Кипр), Африки, Юго-Восточной Азии, Индии и Ближнем Востоке.

Если изменения (мутации) обнаруживают в альфа-цепях гемоглобина, что приводит к снижению их образования, то говорят о наличии альфа-талассемии. При обнаружении мутаций в гене, кодирующем последовательность аминокислот в цепочке бета (ген HBB), то речь идет о бета-талассемии. В свою очередь бета талассемия подразделяется на большую талассемию и малую. При вета-талассемии выявляется как снижение синтеза бета-цепей, так и полное отсутствие синтеза.

Исходя из данных статистики, бета-талассемия является одним из самых распространенных наследственных заболеваний в странах Южной Европе и, особенно, в странах Средиземноморья. Ей могут страдать, по разным оценкам, около 80 млн. человек. На территории бывшего СНГ бета-талассемия имеет широкое распространение в республиках Закавказья и Средней Азии. В Грузии и Армении носительство составляет около 3%.

При исследовании причин малой бета-таласемии было выяснено, что их спектр дольно широк. Некоторые мутации редко встречаются на территории РФ, практически не выявляются в Средиземноморском регионе, но часто регистрируются в Китае, Японии и Юго-Восточной Азии. В тоже время мутация IVSII+745, обнаруживается у всех российских пациентов. Часть мутаций имеющих средиземноморское происхождение могли прийти на территорию России через Кавказ или Балканы. Полагают, что часть мутаций (например, CD8delAA) скорее всего, «мигрировала» в Россию с Ближнего Востока через Кавказ. Она является доминирующей в Армении, поскольку выявляется у половины пациентов с талассемией и в Азербайджане, выявляясь у трети пациентов, а на территории РФ чаще встречается в Дагестане.

Альфа талассемия вызвана дефектом образования альфа-цепей, входящих в состав молекулы гемоглобина. Чаще выявляется у жителей Юго-Восточной Азии, на территории России в Дагестане.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Выраженность симптомов талассемии зависит от того, как унаследована мутация – от одного из родителей или от обоих.

При малой бета-талассемии аномальный ген унаследован только от одного из родителей, а другой ген нормальный. Образуются практически нормальное количество 2-х цепей альфа и 2-х бета-цепей с формированием нормального количества гемоглобина А1, поэтому клинические проявления малой формы бета-талассемии обычно не выражены. Пациенты страдают анемией в легкой форме и не нуждаются в переливании крови. Больные, как правило, предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость после физической нагрузки, снижение содержания гемоглобина происходит при возникновении других заболеваний. При осмотре часто обнаруживается незначительное увеличение селезенки. В анализе крови - небольшая билирубинемия, за счет непрямой фракции. Женщины с таким типом талассемии более всего подвержены риску возникновения анемии только во время беременности. Клиническое значение этой формы талассемии в том, что она утяжеляет течение острых и хронических заболеваний, часто сопровождаясь дефицитом фолиевой кислоты.

При унаследовании аномальных генов от обоих родителей у ребенка реализуется гомозиготная бета-талассемия (большая талассемия – тяжелая форма анемии), названная в честь первых исследователей – анемия Кули. Вначале, в первые месяцы жизни, когда у ребенка еще сохраняется синтез фетального гемоглобина/HbF, признаков патологии не возникает. Но, по мере переключения с фетального гемоглобина на взрослый (HbA1), определяется недостаток бета-цепей и появляются симптомы тяжелой анемии.

Она проявляет себя уже в 6-месячном возрасте, а к 2–3 годам клинические проявления резко выражены и является фатальным заболеванием детства. При этой форме талассемии пациенты редко доживают до 16 лет.

Основные клинические признаки заболевания при этой форме анемии - гепатоспленомегалия, возникающая из-за повышенного распада эритроцитов, задержка в физическом и половом развитии, изменение костей черепа, перегрузка железом, при исследовании крови выявляется микроцитарная гипохромная анемия.

По клиническому течению анемия Кули – это тяжелая форма прогрессирующей гемолитической анемии, требующая постоянных гемотрансфузий (переливаний крови). Больные с этой формой при соответствующем лечении могут дожить до 50 лет. Вначале клинические проявления данной формы талассемии не имеют специфических черт. У ребенка определяются дефицит массы тела, слабость, бледность кожных покровов, умеренная анемия, приступы лихорадки, одышка. Но, к концу 2-го года жизни ярко проявляются признаки тяжелой гемолитической анемии, неэффективного эритропоэза и спленомегалии. Определяется желтуха, гиперплазия красного ростка костного мозга является причиной нарушения скелета – деформация костей, повышенного риска возникновения переломов. Без переливаний крови, которые необходимы приблизительно 1 раз в месяц, наблюдается выраженное отставание в развитие и гибель ребенка уже в детском возрасте.

Промежуточная форма бета-талассемии сходна с большой бета-талассемией, но все симптомы выражены существенно в меньшей степени. Клинические проявления гемосидероза (отложения гемосидерина, содержащего железо) менее выражены и появляются на 10–20 лет позже, чем при большой талассемии. Анемия носит умеренный характер (гемоглобин от 70-100 г/л), может определяться увеличение селезенки (спленомегалия), иногда увеличение печени, не регистрируется задержка роста. Основной причиной смерти этих больных является сердечная недостаточность, но в целом люди с этой формой талассемии доживают до зрелого возраста.

Минимальная форма бета-талассемии – бессимптомное носительство гена талассемии, которое диагностируется методами лабораторной диагностики при выявлении гена бета-талассемии.

Течение альфа-талассемии зависит от того, сколько генов и четырех, в которых закодирована аминокислотная последовательность альфа-цепей поражены.

При нарушениях в одном гене, заболевание протекает в бессимптомной форме альфа-талассемии.

При нарушении в двух генах, кодирующих альфа-цепи выявляется легкое течением альфа-талассемии, при которой клинически и лабораторно определяется альфа-талассемия с минимальными проявлениями.

Аномалии в трех альфа-глобиновых генах проявляется клинически выраженными изменениями. Показатели гемоглобина при этой форме могут определяться в интервале от 30 г/л до 100 г/л.

При наличии дефекта во всех четырех альфа-глобиновых генах наступает внутриутробая гибель плода или преждевременное рождение ребенка с водянкой плода и наличием гемоглобина Барта (все 4 молекулы гемоглобина представлены гамма-цепями).

Формы

Основные формы талассемии классифицируют исходя из наличия аномалий в генах, в которых закодирована аминокислотная последовательность белковых молекул из которых состоит молекула гемоглобина:

• Альфа-талассемия (нарушение синтеза альфа-цепей);
• Бета-талассемия – угнетение синтеза бета-цепей;
• Гемма-талассемия – подавление образования гамма-цепей;
• Дельта-талассемия – нарушение синтеза дельта-цепей глобиновой структуру гемоглобина.

Альфа-талассемия, в зависимости от поражений количества генов, кодирующих альфа-цепи, которых обнаружено 4, соответственно вызывает 4 вида течения анемии – от бессимптомного течения до тяжелой анемии, приводящей к внутриутробной гибели плода. При образовании избыточного количества бета-цепей образуется гемоглобин Н.

Бета-талассемия представлена двумя основными формами: малая талассемия (гетерозиготная) и большая талассемия (гомозиготная) – анемия Кули.

Причины

Причиной развития талассемия является нарушение синтеза белковых молекул (альфа-, бета-, гамма- и дельта-цепей) из которых формируется зрелая молекула гемоглобина. Снижение синтеза, особенно бета- и альфа цепей приводят к выработке сниженного количества гемоглобина, который не в полной мере обеспечивает ткани органов кислородом.

При недостаточном синтезе одной из цепей происходит компенсаторных синтез других видов цепей. Образовавшиеся избыточные молекулы оседают на мембране эритроцитов в виде телец Гейнца (включения в эритроците – аномальный/денатурированный гемоглобин), которые повреждают мембрану эритроцита, снижая ее эластичность, а это служит причиной гемолиза эритроцита (распада клетки).

При анемии Кули часто полностью утрачивается способность к синтезу бета-цепей гемоглобина. Избыточные α-цепи при анемии Кули (гомозиготной бета-талассемии) образуют нерастворимые включения в нормобластах костного мозга, разрушая их, что приводит к развитию неэффективного эритропоэза и гиперплазии костного мозга. Неэффективный эритропоэз индуцирует повышенное всасывание железа, что приводит к патологической перегрузке организма железом.

Методы диагностики

Диагностика талассемии проводится врачом-гематологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Независимо от различных форм талассемий и степени анемии для них характерны изменения эритроцитов, которые представлены гипохромными микроцитами. В крови выявляется снижение количественных эритроцитарных индексов - снижение среднего объема эритроцитов (МСV), среднего содержания гемоглобина в одном эритроците (МСН), средней концентрации гемоглобина в одном эритроците (МСНС). Талассемию можно заподозрить при наличии микроцитоза (маленькие размеры эритроцита), гипохромии (снижение цветового показателя из-за снижения количества гемоглобина), пойкилоцитоза (изменение формы эритроцитов). Однако наличие этих изменений может привести к неверному заключению - наличие железодефицитной анемии. Поэтому для постановки диагноза необходимо проведение дополнительных методов исследования.

В случае альфа-талассемии содержание гемоглобина А2 (HbA2) и фетального гемоглобина (HbF) не повышаются. У новорожденных в пуповинной крови можно обнаружить гемоглобин Барта. Окончательный диагноз выставляется при исследовании цепей гемоглобина методом электрофореза фракций гемоглобина и при исследовании ДНК глобиновых генов гемоглобина (секвенирование генов), что позволяет точно установить генетическую природу заболевания.

При бета-талассемии при биохимическом исследовании крови могут определяться признаки гемолиза - непрямая гипербилирубинемия и повышение активности лактатдегидроненазы (ЛДГ), нормальное или повышенное содержание железа в сыворотке крови в сочетании со снижением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и относительно высоким уровнем ферритина. При малой и минимальной форме талассемии содержание гемоглобина определяется в пределах 90–120 г/л. При большой талассемии содержание существенно снижено и не превышает 40–50 г/л, при промежуточной – колеблется в пределах 60–80 г/л. При электрофорезе с целью исследования фракций гемоглобина выявляется увеличение содержания гемоглобина А2 (HbA2), а в половине случаев определяется и повышение содержания фетального гемоглобина. Для окончательной постановки диагноза, подтверждающего наследственный характер анемии, проводят генетическое исследование генов HbB методом секвенирования.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови (исследование мазка крови, микроскопия).
• Электрофорез фракций гемоглобина.
• Выявление дефектов в генах гемоглобина (метод секвенирования, ПЦР).

Лечение

Пациенты с малой формой бета-талассемии и малой формой альфа-талассемии в лечении не нуждаются.

При промежуточной форме, что бы избежать перегрузку железом, назначают проведение переливания эритроцитов в ограниченных количествах. Тяжелые формы талассемии лечат трансфузиями для поддержания содержания гемоглобина на уровне 90-100г/л.

Для купирования перенагрузки железом, после превышения содержания ферритина, назначают прием хелатов железа (веществ, связывающих железо), например, десфераля/дефероксамин. При увеличении селезенки, в которой происходит разрушение эритроцитов, по показаниям прибегают к ее удалению (спленэктомия). При дефиците фолиевой кислоты назначают заместительную терапию.

Эффективным методом лечения талассемии является трансплантация костного мозга.

Считается, что наиболее радикальным способом лечения талассемий является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Разрабатываются методы генотерапии – редакция генома, внесение в клетки нормальной мРНК.

Осложнения

При большой талассемии осложнения возникают в результате перегрузки органов железом. Гемосидероз (отложение вещества – гемосидерина, содержащего железо) приводит к развитию миокардиодистрофии, циррозу печени, поражению поджелудочной железы, снижению функции эндокринных желез, появлению признаков диабета, способствует патологическим переломам костей, формированию трофических язв.

Профилактика

Для выявления различного вида гемоглобинопатий проводят пренатальную (дородовую) диагностику. В случае подтверждения наличия гомозиготной формы талассемии, которая приведет к развитию тяжелой анемии Кули, рассматривают вопрос о прерывании беременности.