Ежегодно грипп убивает сотни тысяч людей. По оценкам ВОЗ, эта цифра составляет от 260 до 650 тысяч человек. Еще от 3 до 5 млн жителей Земли тяжело переносят болезнь и сталкиваются с осложнениями, способными серьезно подорвать здоровье.
В преддверии очередной сезонной эпидемии и в разгар прививочного сезона MedAboutMe пробует разобраться, зачем от гриппа надо прививаться каждый год? Каковы надежды человечества на создание такой универсальной вакцины, которая бы раз и навсегда решила вопрос с защитой от гриппа?
Вирус гриппа и его белки
Когда в организм проникает чужеродное вещество-антиген, наша иммунная система распознает, что это «чужак», и организует выработку антител. Антитела образуют с белками-антигенами комплексы, которые распознаются иммунными клетками и эффективно уничтожаются.
Когда «знакомство» с антигенами происходит впервые, для запуска производства антител требуется определенное время, в течение которого вирус, бактерия или иной патоген успевают порядочно навредить организму — человек болеет. Но после выздоровления антитела, полученные им в ходе заболевания, становятся частью обширной «базы данных террористов», плавающей в нашей крови. При повторном контакте с тем же патогеном уже имеющиеся антитела тут же вступают с ним в борьбу и не дают развиться болезни.
Сегодня для вакцинации от гриппа используются субъединичные вакцины. То есть, в организм вводятся только те компоненты вирусов и бактерий, которые являются антигенами и вызывают реакцию образования антител. Такими компонентами являются разнообразные белки, усеивающие поверхность патогенных микроорганизмов.
У вируса гриппа это гемагглютинины (H) и нейраминидазы (N). Для производства вакцин используют гемагглютинины. Их вводят в определенном количестве в организм прививаемого человека, и это вызывает процесс выработки антител. Самого вируса нет, поэтому человек не болеет. А антитела, между тем, получает.
Проблема в том, что поверхностные белки постоянно немножечко меняются, а значит, с уже имеющимися антителами могут не взаимодействовать. Поэтому, несмотря на то, что человек был привит от одного штамма вируса гриппа, он может заразиться другим штаммом.
Парадокс изменчивости вируса гриппа
Итак, главное препятствие для создания универсальной вакцины против гриппа — очень высокая степень изменчивости вируса. Каждый сезон появляются новые штаммы, с которыми иммунитет человека еще не знаком, что делает неэффективной прошлогоднюю вакцину и требует вакцинации новым препаратом в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Однако наблюдения показывают, что существуют какие-то неявные ограничения на разнообразие новых штаммов вируса. В реальности в разные эпидемические сезоны доминируют лишь несколько штаммов. Ученые из Оксфордского университета в своей сентябрьской публикации 2018 года утверждают, что нашли ответ на этот парадокс изменчивости вируса гриппа — и возможно, именно он станет ключом к раскрытию секретов создания универсальной вакцины против гриппа.
По мнению ученых, изменчивость компонентов вируса, контактирующих с иммунной системой, ограничена, что определяет и границы его эволюции. Так, белки штаммов вирусов гриппа, доминирующих в 1977 и 2006 года, защищали от заражения штаммом, циркулировавшим в 1934 году. Также было показано, что антитела, выделенные из крови детей в возрасте от 6 до 12 лет, реагируют на штаммы гриппа, с которыми эти дети еще не могли быть знакомы в силу возраста.
Исследователи считают, что для создания универсальной вакцины следует использовать белки вируса, отвечающие за так называемую перекрестную реактивность — так называется феномен, когда антитела, специфичные к белку-антигену А, будут также реагировать на белок-антиген Б, потому что обладают участками для взаимодействия с обоими белками. То есть, искать белки, максимально схожие у разных штаммов.
Почти универсальная вакцина против вируса гриппа А
В сентябре этого же года другая группа ученых, из Института имени Каспара Вистара, обнародовала данные о «почти универсальной» вакцине против гриппа. Наблюдения показывают, что на протяжении нескольких последних эпидсезонов (2013-2014, 2014-2015 и 2017-2018) доминировал вирус гриппа А (H3N2). При этом в значительной части стран мира сезонные эпидемии протекали довольно тяжело. А в прошлом году эффективность вакцины, в состав которой, в том числе, вошли и белки-антигены А (H3N2), оказалась в некоторых государствах крайне низкой — смертность от гриппа и пневмонии, развившейся на ее фоне заметно выросла.
Чтобы решить проблему антигенного разнообразия вирусов H3N2, ученые проанализировали штаммы этого вируса, начиная с 1968 года по настоящее время. С помощью полученной базы данных они выделили 4 участка вирусного генома, кодирующих одинаковые для всех штаммов гемагглютинины — те самые поверхностные белки, на которые реагирует иммунная система. Полученные последовательности были использованы для создания четырех ДНК-вакцин, которые в итоге были смешаны в своего рода вакцинный коктейль.
Готовый препарат опробовали на мышах. Оказалось, что привитые «универсальной вакциной против гриппа А» мыши выживали даже после того, как получили количество вируса, в 10 раз превышающее среднюю летальную дозу. Мыши из контрольной группы, получившие плацебо, погибли через 6 дней после заражения.
В этом случае был использован сходный подход, что мы описывали ранее, только в отношении генома вируса: найти гены, кодирующие максимально схожие для разных штаммов белки-антигены.
От белков вируса гриппа — к РНК, кодирующей их
В августе 2018 года ученые из Университета Пенсильвании рассказали о своем комбинированном подходе к созданию универсальной вакцины. Как мы говорили ранее, одним из основных направлений в этой области является поиск общих белков-антигенов для значительного количества штаммов вируса и создания вакцин на их основе.
Американские исследователи в целом пошли тем же путем. Они тоже выбрали в качестве источников антигенов гемагглютинины. Эти белки, похожие на грибы и разбросанные по поверхности вируса, состоят из «шляпки» и «ножки», причем именно последняя включает в себя наиболее общие белки-антигены для гемагглютининов разных штаммов вируса.
Но, в отличие от своих коллег, исследователи предложили вводить в тело человека не набор белков-антигенов из «ножки» гемагглютининов, а матричные РНК (мРНК), которые их кодируют.
мРНК, она же информационная РНК — матрица для производства белка. В ней закодирована информация о его первичной структуре.
Если ввести в организм молекулы мРНК, дендритные клетки иммунной системы поглотят их и начнут производить белки, которые кодируют эти мРНК. Получается, что белки-антигены вируса гриппа будут не поступать извне, а вырабатываться в самом организме, что вызовет намного более сильный и более эффективный ответ иммунной системы в виде выработки антител.
Наблюдения за вакцинированными животными показали:
- Иммунный ответ сохранялся через 30 недель после вакцинации, причем к концу этого периода иммунитет против вирусов гриппа был сильнее через 4 недели с момента введения вакцины.
- Но что особенно важно, иммунная защита, полученная таким «почти естественным» путем, оказалась эффективна сразу против нескольких подтипов вируса гриппа: штамма Н1 и сходного с ним штамма, а также штамма Н5.
Молекулы мРНК, используемые в подобных вакцинах, модифицированы таким образом, чтобы организм не распознал в них чужеродную РНК. Кроме того, они спрятаны в миниатюрные сферы с оболочкой из липидных наночастиц, что помогает им попадать в клетки-мишени после инъекции.
То есть, в этом случае тоже были взятые некоторые общие для разных штаммов белки, но производство антител проходило более естественным путем и давало более эффективную защиту.
- Идея использовать поверхностные белки вируса гриппа в качестве антигенов не нова. Мир давно производит вакцины именно таким образом. Сегодня цель — найти такие белки, которые можно обнаружить у любого штамма вируса гриппа (в идеале) или хотя бы у большинства из них. Причем эти белки должны быть доступны для клеток иммунной системы, поэтому внутренние белки вируса для создания вакцины плохо подходят.
- Параллельно ученые ищут пути усиления иммунного ответа. Известно, что иммунитет, полученный «естественным» путем, сильнее иммунитета, полученного в результате классической прививки. Использование мРНК, кодирующих белки-антигены — это эффективный путь к созданию надежной иммунной защиты.
- Все эти методы хороши и непременно приведут к появлению в больницах и поликлиниках новых современных более эффективных вакцин. Но полностью универсальными их назвать все равно будет нельзя — пока это улучшение уже имеющихся методов профилактики. Так что поиски продолжаются. И вполне возможно, что в ближайшие годы ученые найдут ту самую универсальную вакцину, которая сотрет грипп с лица Земли.
Скачать приложение Грипп и вакцинация
