Синдром Коуден
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Синдром Коуден (болезнь Коуден, Cowden syndrome, синдром множественных гамартом) – редкое генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Данный синдром представляет собой сочетание нескольких доброкачественных или злокачественных опухолей, рост которых происходит и-за мутаций в гене PTEN. Патология характеризуется формированием новообразований в различных органах – гамартом.
Гамартомы – узловое новообразование доброкачественной природы и по структуре формируется из той же ткани, в которой она обнаруживается, но имеет измененное строение и другую степень дифференцировки клеток. Такие новообразования не обладают свойствами злокачественных опухолей, поскольку им не присуще активное бесконтрольное деление клеток. Однако, опасность представляет то, что существует значительный риск опухолевой трансформации гамартом и они приобретают свойства злокачественности.
Аутосомно-доминантный тип наследования подразумевает, что если человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную, то этой одной копии достаточно для реализации болезни.
Причина заболевания была определена только в 1997 году, когда был изучен ген PNEN, ответственным за неконтролируемый рост клеток.
Данный синдром включают в группу PTEN опухолевых синдромов, в которые помимо синдрома Коуден включают болезнь Лермитт-Дуклос – генетически детерминированная опухоль мозжечка (ее считают связанной с синдромом Коуден), синдром Банаян-Райли-Рувалькаба (генетический вариант болезни Коуден) – множественные гамартомы в органах, задержка умственного развития и синдром аутизма-макроцефалии.
Первые подробные описания множественных гамартом были выполнены английским педиатром Костелло еще в 1940 году. Позже, в 1963 году американскими врачами такой данный симптомокомплекс был диагностирован у больной Rachel Cowden (Р. Коуден) и к данной болезни был применен топоним - ее именем была впоследствии названа болезнь.
Согласно статистики болезнь Коуден – редкое заболевание с частой встречаемости 1: 1 млн с манифестацией симптомов в широком диапазоне – от 4-х до 75 лет, но в половине случаев патология формируется до 40 лет. Мужчины заболевают чаще, чем женщины. В некоторых странах, в частности в Дании, частота встречаемости синдрома Коуден составляет около 1 : 200 тыс. населения. На территории Российской Федерации обнаруживаются единичные случаи данного синдрома.
Гамартомы в большом количестве могут сформироваться практически во всех органах - а слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, молочных и щитовидной желез, ткани мозга, мочеполовой системе.
Среди доброкачественных новообразований при болезни Коуден первое место (около четверти случаев) занимают полипы желудка и толстого кишечника, реже диагностируют липомы, гемангиомы и аденомы паращитовидных желез.
Рак молочной и щитовидной желез относятся к наиболее часто встречаемым злокачественным опухолям у пациентов с синдромом Коуден, около 85% и 30% соответственно. Существенно реже при болезни Коуден регистрируется рак толстого кишечника (его обнаруживают в 5% случаев), почек (около 4%) и эндометрия (5% женщин). Опухолевой трансформации также подвержены яичники, легкие, кожа, мозг, язык, печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, возможно развитие остеосарком и липосарком.
Симптомы
Клиническая картина синдрома Коуден крайне разнообразна. Это связано с тем, что изменение структуры гена PTEN, обуславливает не только появление типичного признака – гамартом, но и многих других проявлений, поскольку белок/фермент, закодированный в этом гене, присутствует во многих клетках различных органов, а изменение работы фермента сопровождается их поражением.
К патогномоничным симптомам относят гиперкератоз и папилломатоз кожи и слизистых оболочек. У 90% пациентов с болезнью Коуден высыпания на коже представлены трихолеммомами. Трихолеммома - доброкачественная опухоль на коже, происходящая из наружного эпителия корневой оболочки волосяного фолликула. Наиболее частое поражение этим видом новообразований выявляется на лице и шее.
В 1997 году были разработаны критерии диагностики болезни Коуден и обновлены в 2021 году с выделением больших и малых критериев заболевания.
Наиболее важными диагностическими «большими критериями» являются: рак молочной железы и щитовидной железы (фоллиулярный), рак эндометрия, развитие болезни Лермитт-Дуклос (генетически детерминированная опухоль мозжечка), наличие гамартом желудочно-кишечного тракта, макулярная пигментация головки полового члена, макроцефалия, множественные кожно-слизистые поражения (множественные трихолеммомы, акральный кератоз/ладонно-подошвенный, невриномы слизистых оболочек, папилломатоз/папилломы полости рта - особенно на языке и деснах). Более 85% пациентов имеют поражения желудочно-кишечного тракта с гамартоматозными полипами.
К малым диагностическим критериям относят - различные тиреоидные заболевания (аденомы или многоузловой зоб) и рак щитовидной железы (папиллярный или фолликулярный вариант папиллярного), гликогенные акантозы пищевода, почечно-клеточный рак, липомы, рак толстой кишки, липоматоз яичек, небольшое снижение интеллекта, аутизм, наличие сосудистых аномалии/пороки развития (включая множественные венозные аномалии развития).
При осмотре пациентов с синдромом Коуден могут быть выявлены следующие признаки: нарушение зрения – катаракта, близорукость; прогрессирующая макроцефалия; аномалии скелета - воронкообразные деформации грудной клетки, сколиоз, кифоз, высокое небо, сужение ротовой щели/микростомия; ожирение; снижение слуха; бороздчатый язык; множественные кожные изменения; внутричерепные венозные аномалии развития; неврологические, эндокринологические и иммунологические симптомы. Чаще (почти в 90% случаев) при синдроме Коуден регистрируется сочетание макроцефалии с кожно-слизистыми поражениями, такими как папилломы полости рта, трихолеммомы и акральные кератозы.
Высыпания на коже у больных с синдромом Коуден определяются почти у 90% больных, локализующихся преимущественно в области лица и шеи (вокруг глаз, носа, рта, на губах в области спаек, на верхней части щек, ушных раковинах). Они представлены трихолеммомами (папулами), схожих с плоскими бородавками или другими доброкачественными опухолями придатков кожи. Цвет папул варьирует от телесно-розового до коричневого. На слизистой десен, губ и неба могут выявляться беловатые папулы, с гладкой поверхностью, размером 1–3 мм, которые, иногда сливаясь, придают слизистой вид «булыжной мостовой». На ладонях и подошвах стоп могут располагаться точечные участки гиперкератоза. Более чем в половине случаев трихолеммом на коже лица и все образования слизистой полости рта являются фибромами, а все высыпания на коже рук и ног являются гиперкератозом. На слизистой щек и на языке могут формироваться папилломы, а в ряде случаев выявляется плоскоклеточный рак языка и слизистой полости рта.
Для больных с синдромом Коуден характерны так называемое птичье лицо, гипоплазия верхней и нижней челюстей, преждевременное выпадение зубов, гипоплазия мягкого неба, аденоиды, хронически-рецидивирующий синусит и ринофарингит. На туловище, лице, руках и ногах отмечается гипертрихоз, усиливающийся после начала менструаций.
В 2/3 случаях диагностированного синдрома Коуден у женщин регистрируется патология молочных желез в виде фиброзно-кистозной мастопатии и/или фиброаденом. Риск развития рака молочной железы наблюдается примерно с 30 лет и достигает 80 % после 60 лет. В половине случаев опухоль затрагивает обе железы. Возможно возникновением лейомиомы матки и кист яичников, что вызывает нарушения менструального цикла.
У 75% пациентов с синдромом Коуден выявляется различная патология щитовидной железы, которая обычно манифестирует после 18 лет. Чаще выявляют многоузловой зоб, хронический тиреоидит и С-клеточную гиперплазию. Риск развития рака щитовидной железы в детском возрасте менее 5 %, а в течение жизни достигает 30 %. Карциномы имеют преимущественно фолликулярное строение. Часто диагностируются доброкачественные новообразования щитовидной железы - зоб, кисты и аденомы. Риск рака прямой кишки при синдроме Коуден у людей в возрасте 40 лет составляет около 9%, а почек боле 30%. У 5% больных в дальнейшем диагностируется меланома.
Формы
Обычно синдром Коуден протекает с типичными признаками – наличие трихилеммон, гиперкератоз ладоней, наличие гамартоматозных полипов в ЖКТ, поражение щитовидной железы, развитие рака груди, макроцефалия, у части пациентов умственная отсталость, признаки аутизма, артериовенозные мальформации.
По современной классификации полиповидных образований желудка болезнь Коуден является одним из полипозных синдромов.
Причины
Болезнь Коуден ассоциирована с мутациями (миссенс-мутации, нонсенс- мутации в гене-супрессора, инсерции и др.) гена - PTEN, расположенного в локусе 10q23.3 на длинном плече хромосомы 10. Основной функцией этого гена и его продукта является управление ростом и дифференцировкой клеток.
В гене PTEN закодирована последовательность белка – фермента фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-3- фосфатазы. Онкосупрессорные свойства связаны с работой мессенджера (вещества, переносящего сигналы внутри клетки) и нормальной работой PI3K/AKT/mTOR-сигнального пути, ответственного за нормальный рост и пролиферацию клеток. Фермент - продукт гена PTEN является одним из ключевых супрессоров опухолей в организме и его изменение нарушает работу сигнального пути приводя к бесконтрольному делению клеток. Выявлено несколько сот мутаций, которые не позволяют продукту гена PTEN регулировать процессы дифференцировки клеток, что приводит к формированию опухоли.
Методы диагностики
Диагностика болезни Коуден проводится врачом-онкологом, генетиком и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Диагностика синдрома основана на выявлении «больших» и «малых» критериев. Клинически диагноз синдрома Коуден ставится при наличии у пациента 3-х или более больших критериев, которые должны включать макроцефалию, гамартомы Лермитта-Дукло или желудочно-кишечные гамартомы, или 2 больших и 3 малых критерия.
Выявление гамартом или сформировавшихся опухолей, как доброкачественных, так и злокачественных, проводится методами инструментальной диагностики - маммография, колоноскопия, ультразвуковая диагностики (УЗИ), методы КТ и МРТ с контрастированием.
При наличии узловых образований различных локализаций проводят гистологическое исследование биопсийного материала новообразований.
Для подтверждения генетической природы заболевания и выявления клинически значимых генетических вариантов/мутаций в гене PTEN, ассоциированных с наследственными опухолевыми синдромами, применяют метод полногеномного секвенирования ДНК лимфоцитов периферической крови.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови.
- Биохимический анализ крови.
- Гистологическое исследование биопсийного материала.
- Секвенирование последовательности гена PTEN.
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ щитовидной железы, внутренних органов, лимфатических узлов.
- Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, органов малого таза, почек.
- Колоноскопия.
- Маммография.
Лечение
При развитии новообразований прибегают к хирургическому вмешательству - мастэктомии, тиреоидэктомии и другим видам операционного вмешательства для удаления опухолей.
Наличие кожно-слизистых поражений, при необходимости, устраняют методами лазерной абляции, криохирургии.
Осложнения
Самое грозное осложнение болезни Коуден – злокачественное перерождение клеток и развитие злокачественной опухоли. Другие признаки болезни – нарушение формирования скелета, поражение кожи, нарушение интеллекта, расстройство аутистического спектра являются фактически симптомами болезни и создают существенные затруднения в жизни больного.
В ряде исследований обсуждается, что болезнь Коуден может являться фоном для развития нарушений мозгового кровообращения.
Профилактика
При наличии в семье синдрома Коуден показана консультация врача-генетика с проведением молекулярно-генетического тестирования для выявления мутаций гена PTEN и наблюдение врачей-специалистов при их обнаружении.