Випома

Описание

Випома (синдром Вернера-Моррисона, «панкреатическая холера») – это опухоль поджелудочной железы, которая продуцирует вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Формирование опухоли характеризуется развитием обильной диареи (поноса). В ряде случае диарея может сопровождаться потерей жидкости до 10 л в день, что приводит к обезвоживанию организма, развитию гипокалиемии, гипо- и даже ахлоргидрии (отсутствию соляной кислоты в желудке). При тяжелом течении возможен смертельный исход.

Впервые клиническая картина, характерная для випомы, была описана в 1958 г. Вернером и Моррисоном. Они описали водную диарею у больного с небета-клеточной опухолью поджелудочной железы. Исходя из основного синдрома, иногда заболевание называют «панкреатической холерой». Данный термин был предложен в 1966 году K.K.Матсумото. Описанная им клиническая картина включала сочетание водной диареи, гипокалиемии и ахлоргидрии. Впоследствии данный синдром получил аббревиатуру WDHA -от начальных букв английских слов Watery Diarrhea, Hypokaliemia, Аchlorhydria (водная диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия). Хотя синдром был описан в 1958 году, только в 1973 г. была доказана связь данного синдрома с гиперсекрецией ВИП клетками опухоли.

В 90% случаев випомы локализуются в поджелудочной железе, в 10% имеют внепанкреатическую локализацию и располагаются в области симпатического ствола. Випома составляет около 5 % всех гормонопродуцирующих опухолей поджелудочной железы.

Нам это по зубам: выбор зубных паст для детей и подростков

Как выбрать зубную пасту для детей и подростков? Критерии выбора пасты для разных возрастных групп — в нашей статье.

Симптомы

Симптоматика випомы включает массивную водную диарею, возникающую из-за избыточного поступления натрия и воды в просвет кишечника под влиянием высоких концентраций вазоактивного интестинального полипептида, продуцируемого опухолью. Количество теряемой жидкости может достигать 4–10 литров в сутки. В начале заболевания диарея носит периодический характер, но по мере роста опухоли и увеличения продукции ВИП, поносы учащаются и становятся постоянными. При этом выводятся магний, хлор и калий, что приводит к нарушению электролитного баланса. Развивается тяжелая дегидратация, происходит потеря массы тела, может развиться судорожный синдром. У 25-75% пациентов в крови также развиваются повышение уровня кальция (гиперкальциемия) и снижение содержания магния (гипомагниемия), что может вызывать приступы судорог (тетанию). Больные также предъявляют жалобы на стойкие боли в верхней части живота (эпигастральной области), а иногда – на ноющие боли в правом подреберье или разлитого характера. Возможны периодические приступы озноба с подъемом температуры до 40 градусов, что сопровождается проливным потом. Нарастает слабость, появляются вздутие живота, сонливость, мышечная слабость, тошнота и рвота.

ВИП снижает сократительную активность желчного пузыря (вплоть до его полной атонии) и угнетает желудочную секрецию, поэтому при випомах часто отмечаются увеличение размеров желчного пузыря и желчекаменная болезнь.

К характерным клиническим проявлениям випом относят сосудистые нарушения. Вследствие выраженного сосудорасширяющего эффекта ВИП у пациентов с випомами отмечается тенденция к снижению артериального давления. У 20% больных наблюдаются «горячие приливы», заключающиеся во внезапном приступообразном покраснении лица и верхней части туловища. Иногда возможно появление пятнистой сыпи, которую также связывают с сосудорасширяющим действием ВИП.

Непостоянным симптомом при випоме является нарушение углеводного обмена, обусловленное повышенной секрецией глюкагона под влиянием ВИП, которая приводит к усиленному распаду гликогена. В результате почти у 50% больных с випомой снижена толерантность к глюкозе, увеличено содержание глюкозы в крови, они имеют признаки явного или скрытого диабета.

Выраженная дегидратация и снижение содержания калия в крови могут приводить к развитию нефропатии.

Формы

Випомы могут протекать в нескольких вариантах – с наличием стеатореии (жир в кале) или без нее, с сохранением желудочной секреции и ахлоргидрией (отсутствие соляной кислоты в желудочном соке), с симптомами сахарного диабета или при отсутсвии признаков нарушения метаболизма углеводов.

Причины

Випома - эндокринная опухоль поджелудочной железы, возникающей из островковых клеток и продуцирующая биологически активные вещества. Более половины (по другим данным - около 75%) этих опухолей имеют характер злокачественных новообразований. Клинические проявления синдрома Вернера-Моррисона обусловлены выработкой опухолевыми клетками вазоактивного интестинального полипептида - ВИП, откуда и произошло название опухоли «випома».

Данный пептид является нейромедиатор и паракринным регулятором работы клеток желудочно-кишечного тракта. В желудке ВИП ингибирует секрецию соляной кислоты, регулируемую гастрином и гистамином, ингибирует секрецию пепсина и способствует релаксации гладкой мускулатуры данного органа. Он также стимулирует секрецию воды и электролитов в тонкой кишке и образование желчи. Нарушение реабсорбции (обратного всасывания) воды и натрия в тонком кишечнике вызывает диарею. Кроме того, ВИП обладает наиболее выраженным среди гастроинтестинальных гормонов сосудорасширяющим и гипотензивным действием.

Потери воды и электролитов приводят к обезвоживанию и быстрой потере массы тела, уменьшению содержания натрия и калия в крови, а одновременная потеря бикарбонатов - к развитию метаболического ацидоза,

Випома, наряду с гастриномой, глюкагономой, инсулиномой, некоторыми опухолями гипофиза (в частности, пролактиномой), опухолью надпочечника и другими опухолевыми заболеваниям, входит в группу заболеваний множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1). Эти опухоли могут возникать спорадически, т.е. под влиянием многих внешних факторов, каждый из которых в отдельности зачастую трудно расценить как прямую причину.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа МЭН-1 (синдром Вермера) – это симптомокомплекс, обусловленный опухолями или гиперплазиями в двух эндокринных органах и более. При синдроме МЭН-1 наиболее часто поражаются околощитовидные железы, островки Лангерганса поджелудочной железы, аденогипофиз (передняя доля гипофиза, в которой образуются гормоны АКТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, пролактин). Причина возникновения синдрома МЭН – мутации гена MEN1, локализующегося на хромосоме 11 (11q13). Ген кодирует синтез специфического белка, получившего название «менин». Этот белок локализуется в клеточном ядре, он выполняет функцию супрессора опухолевого роста и участвует в регуляции целостности клеточного генома. Мутации в упомянутом гене могут приводить к неконтролируемому росту и делению клеток, т.е. клетки приобретают признаки раковых.

Сама мутация присутствует во всех клетках организма, но первоначально протекает латентно, до тех пор, пока сохранена вторая аллель гена. В последующем в одной из клеток происходит утрата части или всей хромосомы 11 с неповрежденной аллелью, и клетка приобретает потенциал к опухолевому росту. Таким образом, собственно мутация по существу является врожденной и рецессивной, но заболевание наследуется аутосомно-доминантно. Родственники первой линии родства пациентов имеющих МЭН-1 имеют 50% риск развития заболевания. В этой связи обнаружение синдрома МЭН-1 у пациента играет важную роль в плане последующей диагностики упомянутых заболеваний у членов его семьи.

Частота поражения различных эндокринных желез при МЭН-1 отличается: паращитовидная железа поражается в 90–100%, поджелудочная железа – в 80%, гипофиз – в 65%, надпочечники – в 36%, щитовидная железа – в 24%.

Методы диагностики

Диагностика випомы осуществляется гастроэнтерологом и хирургом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра. Клиническое предположения о возможном наличии опухоли подтверждается данными инструментального и лабораторного обследования.

Алгоритм диагностики нейроэндокринных новообразований включает несколько этапов: 1) сбор анамнез и результаты объективного обследования при наличии соответствующей клинической картины позволяют сделать предположение о возможном наличии заболеавния; 2) лабораторное обследования (исследование гормонального профиля, биохимическое исследование крови для определения содержания в ней ВИП, при необходимости, с целью дифференциальной диагностики с другими панкреатическими эндокринными опухолями (гастринома, инсулинома, опухоль из РР-клеток, глюкагонома) проводят определение хромогранина А, серотонина, нейроспецифической энолазы, кальцитонина, а также специфических маркеров различных типов неэндокринных опухолей (сывороточного кальция, паратгормона, панкреатического полипептида, пролактина у женщин, гастрина, глюкагона, инсулина, кальцитонина и др.) и эктопических гормонов (адренокортикотропного гормона, соматостатина, нейротензина и др.); 3) инструментальная диагностика с целью визуализации опухолей; 4) морфологическое изучение тканей опухоли и обязательное иммуногистохимическое их исследование с определением экспрессии маркеров нейроэндокринной дифференцировки.

Клиническим диагностическим признаком випомы является цикличная, а затем постоянная диарея в течение более 3-х недель. Одним из критериев випомы является следующий признак – голодание в течение 3-х дней не уменьшает объем стула менее 500 мл, выделяемого за сутки.

Из всех биохимических исследований наиболее показательным является концентрация ВИП в крови пациента. Измерение концентрации пептида используется для скрининга ВИП-секретирующих опухолей, выявления скрытых метастазов, а также для осуществления мониторинга и оценки эффективности их хирургического или лекарственного лечения. При наличии диареи с превышением ежедневного объема стула более 700 мл подозрение на випому подтверждается при стабильном увеличении концентрации ВИП боле 200 пг/мл в результате его серийного определения в плазме крови больного. При измерении ВИП следует учитывать быстрый распад этого полипептида. Время его полураспада в циркуляторном русле составляет 1 мин, что требуется соблюдение ряда преаналитических и аналитических условий при определении этого пептида с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).

После выявления клинико-биохимических маркеров випомы проводится ее топическая диагностика при помощи инструментальных методов обследования - мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости, позитронно-эмиссионной томографии с соответствующими видами контрастов. При панкреатических новообразованиях важную роль играет эндосонография. Этот вид диагностики осуществляется при помощи датчика УЗИ, введенного эндоскопически в желудок и через стенку двенадцатиперстной кишки. Эндосонография, по мнению многих авторов, является наиболее информативным методом в диагностике нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, чувствительность которого достигает 94 %. Благодаря такой высокой разрешающей способности эндосонография позволяет визуализировать опухоли, которые не выявляются при КТ, МРТ, УЗИ и ангиографии. В связи с этим эндосонография является лидирующим методом диагностики функционирующих нейроэндокринных опухолей, так как большинство из них имеют небольшие размеры и плохо выявляются другими лучевыми методами.

Сцинтиграфия с аналогами соматостатина, меченными 111In, основана на накоплении радиофармпрепарата в опухоли. Так, випомы и глюкагономы выявляются почти в 90 % наблюдений, в то время как инсулиномы имеют меньшую плотность соматостатиновых рецепторов и выявляются при сцинтиграфии только в 46-76 % случаев.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Определение содержания вазоактивного интестинального полипептида (ВИП) в крови.
• Определение содержания калия, натрия, магния, глюкозы в крови.
• Общий анализ кала, включая измерение количества выделенного кал за сутки.

Основные используемые инструментальные исследования:

• Ультразвуковая эндосонография.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) области поджелудочной железы,
• Компюютерная томография (КТ) области поджелудочной железы.
• Сцинтиграфия.
• Позитронно-эмиссионая томография (ПЭТ).

Лечение

Лечение випом бывает консервативное и оперативное. Терапевтическое лечение заключается в восполнении потерянных вследствие диареи воды и электролитов (калий, натрий, бикарбонат). Вводят синтетический аналог соматостатина – октреоид, который снижает секрецию вазоактивного интестинального полипептида, снижая, таким образом, степень диареи.

Но фактически единственным радикальным и адекватным методом лечения випом поджелудочной железы является их хирургическое удаление. Учитывая, что в 70–92 % случаев такие опухоли злокачественные, чаще применяют обширную дистальную или панкреатодуоденальную резекцию для удаления как первичного очага опухоли, так и ее метастазов.

Больных с неоперабельными випомами лечат при помощи препаратов таргетного действия. Перспективным направлением является изучение комбинированной терапии химиотерапевтическими и таргетными препаратами - темозоломид + эверолимус, FOLFOX (фторурацил + оксалиплатин + фолиниевая кислота) + бевацизумаб, XELOX (оксалиплатин+капецитабин) + бевацизумаб (антитела ингибирующие активность фактора роста эндотелия сосудов), циклофосфамид + сорафениб.

При высокодифференцированных випомах с индексом пролиферативной активности Ki 67 менее 3 % применяют аналоги соматостатина (АСС) и препараты интерферона. При высокодифференцированных эндокринных карциномах с Ki 67 от 3 до 20 % рекомендуются химиотерапия стрептозоцином с доксорубицином либо темодалом с капецитабином и применение аналогов соматостатина для купирования карциноидного синдрома.

Осложнения

Грозным осложнением випом является метастазирование опухоли.

Возможно развитие нефропатии, периодически возникают судороги.

Профилактика

Профилактики от развития Випом не существует.

Советы

После проведенного лечения випомы нужно обязательно контролировать содержание вазоактивного интестинального полипептида.