Что такое «толерантность к антибиотикам»: последний шаг к резистентности

О проблеме резистентности (устойчивости) бактерий к антибиотикам наверняка слышали все. Сегодня это одна из самых глобальных проблем человечества.

Пандемия с массовым назначением азитромицина для профилактики присоединения бактериальной инфекции на фоне COVID-19 существенно ухудшила ситуацию. Возможно, мы стали на несколько шагов ближе к предрекаемой учеными катастрофе: мир без антибиотиков. Поэтому так важно понимать, как и почему происходит развитие резистентности к антибиотикам. И поэтому ученые так интересуются феноменом толерантности бактерий к лекарствам из этой же группы.

MedAboutMe выяснял, что такое толерантность к антибиотикам и как она связана с резистентностью.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Толерантность и резистентность к антибиотикам

Что такое резистентность (устойчивость) патогенных бактерий к тем или иным веществам (в частности, к антибиотикам)? Это способность микроорганизма противостоять разрушительному действию лекарства. Как он научится это делать – другой вопрос.

Патогенный микроорганизм может разработать белковый насос, встраиваемый в мембрану клетки и удаляющий молекулы антибиотика. Он может начать вырабатывать вещество, которое разрушает лекарственный препарат. Он может, наконец, так трансформировать мишень, на которую нацелен антибиотик, что молекулы действующего вещества перестанут быть для него опасны.

Развитие резистентности – процесс многоэтапный. Много поколений бактерий успеет смениться до тех пор, пока появится нужное свойство. Но как только оно появилось, новый штамм становится неуязвимым для данного конкретного антибиотика, создавая новую причину для головной боли врачей, борющихся с инфекцией.

Толерантность – это когда бактерия под воздействием некоторого вещества (антибиотика) переходит в пассивный, «спящий» режим. Она не борется, но и не размножается – просто ждет, пока гроза пройдет мимо. Особенно проблема толерантности актуальна для антибиотиков, которые действуют на бактерии, находящиеся в фазе активного роста. Последним достаточно «замереть», остаться в латентной фазе, пока действие лекарства не прекратится.

Спасительная биопленка

Каждой отдельно взятой бактерии сложно противостоять действию антибиотика. Но у бактерий есть замечательная форма организации, позволяющая получать им новые защитные свойства. Речь идет о биопленке. Ученые считают, что 65% всех бактериальных инфекций умеют создавать биопленки.

Собственно биопленка – это экзополимерный матрикс из протеинов, полисахаридов, экстрабактериальной ДНК и различных ионов, в который заключены, как в защитный кокон, бактерии. Вода в составе матрикса занимает 97% и позволяет бактериям получать питательные вещества, не «высовываясь» на поверхность. Внутри пленки бактерии могут общаться и даже обмениваться ДНК.

Такая пленка обычно располагается на открытых поверхностях и защищает микроорганизмы от различных вредных воздействий – в том числе и от антибиотиков. Исследования показали, что антибиотиком можно воздействовать на бактерии в составе такой биопленки, но его концентрация должна быть в 10 тысяч раз выше, чем для уничтожения отдельных микроорганизмов. А в таких дозах антибиотик будет крайне токсичен для самого пациента.

Наука не стоит на месте. Для борьбы с биопленкой канадские ученые несколько лет назад предложили использовать национальное блюдо – кленовый сироп. В ходе процесса экстракции они отделили сахар и воду и получили концентрат фенольных соединений, придающих нативному сиропу красивый золотистый оттенок. А фенолы – это мощный антисептики и дезинфектант.

Оказалось, что антибиотики вместе с экстрактом кленового сиропа становятся сильнее и оказывают синергическое действие на биопленку, разрушая ее.

Эффект был подтвержден для кишечной палочки Escherichia coli, протей Proteus mirabilis и синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa. Плодовые мухи дрозофилы, которые получали в пищу кленовый сироп на фоне терапии антибиотиками, жили дольше мух, сиропа не получавших.

Возможно, в недалеком будущем надо будет запивать антибиотики кленовым сиропом из Канады, чтобы избежать толерантности бактерий.

Индивидуальная толерантность

Кишечные бактерии Escherichia coli под действием антибиотика переходят в «спящий режим», образуя так называемые клетки-персистеры, которые расти и размножаться не могут, но и не погибают под действием антибиотика. После прекращения лечения они возобновляют процессы размножения.

Интересно, что самым эффективным режимом формирования толерантности к антибиотикам у кишечной палочки оказался ежедневный прием антибиотика в небольших дозах (еженедельные, но более существенные дозы такого эффекта не давали). Клетки-персистеры в небольших количествах появляются уже в первый день терапии. И это сигнал о том, что уничтожить всю популяцию не удастся. Как только прием антибиотика будет закончен, эти клетки снова активизируются и будут заново осваивать подчищенные антибиотиками территории. С каждым днем таких клеток все больше и больше. Через некоторое время можно получить популяцию кишечной палочки, состоящую только из толерантных к антибиотикам клеток.

От толерантности к резистентности

Эксперименты показывают, что на фоне толерантности резистентность развивается гораздо быстрее и легче. Мутации, вызывающие толерантность, появляются у бактерий чаще. И большое число толерантных микроорганизмов дает импульс для развития следующего этапа: не только не умереть, уйдя в «спящий режим», но и продолжить размножаться. А толерантность снижает риски потерять ценную мутацию, позволяющую это сделать.

Ученые рассчитали количество жизненных циклов, необходимых кишечной палочке для перехода популяции бактерий в резистентную форму без этапа толерантности и с прохождением через него. Получилось 100 и 17, соответственно. В более чем 5 раз быстрее бактерии учатся находить пути обхода антибиотиков, благодаря толерантности.