Хронический миелолейкоз

Описание

Хронический миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз) – это опухолевое миелопролиферативное заболевание крови, обусловленное перерождением стволовых гемопоэтических клеток и характеризующееся усилением образования клеток гранулоцитарного ряда.

Гранулоциты – это лейкоциты, которые содержат гранулы и поэтому называются зернистыми лейкоцитами. Гранулоциты представлены тремя типами клеток: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Основная функция этих клеток - борьба с инфекциями, участие в воспалительных и аллергических реакциях.

Хронический миелоидный лейкоз - довольно редкое заболевание. По данным статистических исследований в 6 регионах Российской Федерации, заболеваемость составляет 0,7 на 100 000 взрослого населения. По другим данным заболеваемость составляет 1 на 100 000 населения.

Чаще хронический миелолейкоз выявляется в возрасте 30–40 лет.

У мужчин и женщин заболевание встречается примерно с одинаковой частотой.

Как бороться с изжогой при беременности: соблюдаем питьевой режим

Что пить, как пить и когда пить: советы, как справиться с изжогой беременных.

Симптомы

Симптомы хронического миелолейкоза на начальной стадии заболевания, как правило, отсутствуют (неактивная фаза). Данный период может длиться несколько лет. Возможно также протекание заболевания с наличием неспецифических признаков – таких как общее недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита. По мере прогрессирования процесса образования измененных гранулоцитов и нарастания их количества (увеличения опухолевой массы) происходят изменения и в клинической картине заболевания.

Далее заболевание переходит в фазу акселерации, и симптомы приобретают уже более выраженный характер. Нарастают признаки интоксикации – появляется субфебрильная температура, прогрессируют слабости, потливость, снижение массы тела. Появляется анемический синдром, который проявляется клинически в виде общей слабости, одышки, снижения толерантности к физической нагрузке, бледности кожи и слизистых, тахикардии. Затем присоединяются симптомы прогрессирующей опухолевой пролиферации - боль и чувство тяжести в подреберьях из-за увеличенных печени и селезенки (гепато- и спленомегалия), усиливается кровоточивость, появляется склонность к образованию подкожных кровоизлияний, лимфатические узлы увеличиваются. Количество бластных клеток (молодых клеток) в костном мозге и периферической крови доходит до 30%.

При дальнейшем развитии болезни фаза акселерации переходит в бластный криз (терминальную стадию). Бластный криз в 80–85% случаев характеризуется нарастанием количества бластов в крови и костном мозге до 30–90%, болями в костях, суставах, мышцах, повышением температуры тела с ознобами и проливными потами, прогрессирующим увеличением размеров селезенки и печени. В данной фазе появляются экстрамедуллярные (внекостномозговые) инфильтраты бластных клеток – в тонком кишечнике, в коже, в лимфатических узлах и в органах мочеполовой системы.

Формы

Клинические формы хронического миелолейкоза связаны с фазами пролиферативного процесса. Выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания.

• Хроническая фаза является начальной стадией хронического миелолейкоза. На этом этапе заболевание впервые диагностируется у большинства пациентов (до 94 %). В этой фазе болезни пациенты практически не предъявляют никаких жалоб, и заболевание диагностируется случайно при профилактических осмотрах после проведения общего анализа крови.
• Фаза акселерации - во время этой фазы патологический процесс активируется. Количество незрелых белых кровяных телец в крови начинает быстро нарастать. Фаза акселерации определяется у 3–5 % впервые выявленных пациентов с хроническим миелолейкозом. В фазу акселерации признаки анемии нарастают, прогрессирует тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов), появляются клинические признаки тромбогеморрагического синдрома (кровоизлияния на коже). Фаза акселерации может продолжаться до 1,5 - 2 лет. Но большинства пациентов с хроническим миелолейкозм без лечения данная фаза переходит в бластный криз уже через 4-6 месяцев.
• Бластный криз - наиболее агрессивная стадия хронического миелолейкоза. Красный костный мозг практически полностью замещается злокачественными клетками - миелобластами (у 60 % больных), лимфобластами (у 30 %) или мегакариобласт (у 10 %). Опухолевые клетки развивают также в лимфатических узлах, коже, центральной нервной системе. Нарастают анемия и тромбоцитопения. Во время терминальной стадии пациенты погибают.
• Дебют болезни непосредственно с бластного криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с хроническим миелолейкозом. Средняя продолжительность жизни при этой форме составляет 6–12 месяцев.

Причины

Причиной хронического миелолейкоза является генетическое повреждение - хромосомная мутация в геноме стволовых клеток, которая приводит к злокачественному перерождению лейкоцитов (гранулоцитов).

Механизм генетической мутации заключатся в том, что происходит перенос (транслокация) участка гена из хромосомы 9 в хромосому 22. В результате образуется, так называемая «филадельфийская хромосома» (Ph-хромосома, химерная хромосома), которая представляет собой измененную 22-ю хромосому. Данная хромосома была впервые открыта в Пенсильванском университете (г. Филадельфия, США) в 1960 году. В процессе описанного перемещения ген ABL из хромосомы 9 совместно с геном BCR из хромосомы 22 образуют новый аномальный (химерный) ген – BCR-ABL. В результате клетка начинает продуцировать регуляторные белки (фермент тирозинкиназа), обладающие повышенной ферментативной активностью и способные активировать и ускорять деление клеток. Возможно образование нескольких вариантов гена BCR-ABL. При этом образуются белки с разной молекулярной массой: p210, p190, р230. Данные белки способны влиять на дифференцировку и продолжительность жизни клеток. Как результат - происходит неконтролируемый рост гранулоцитов и нормальное кроветворение замещается опухолевым кроветворением.

Филадельфийская хромосома при данной форме лейкоза обнаруживается в 95% случаев, что послужило основанием для введения в лабораторную практику обнаружения этой хромосомы для подтверждения диагноза.

У 80 % больных определяются дополнительные хромосомные аномалии.

Методы диагностики

Диагностика хронического миелолейкоза осуществляется врачом-онкологом или гематологом на основании жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, тяжести состояния и возникающих осложнений.

В основе постановки диагноза лежит исследование мазка периферической крови, аспирата костного мозга, полученного в результате пункции плоских костей, и определение филадельфийской хромосомы.

В клинической практике хронический миелолейкоз чаще всего диагностируется на основании общего клинического анализа крови, проведенного с профилактической целью, при обследовании по поводу спленомегалии или с другой целью. При хроническом миелолейкозе количество лейкоцитоз в начале заболевания у бессимптомных больных обычно составляет 15-20 х 109/л (в дальнейшем - при развернутой клинической картине заболевания - общее количество лейкоцитов может увеличиваться до 500 х 109/л и более). Количество тромбоцитов нормальное или несколько повышено, содержание гемоглобина обычно более 100 г/л. В мазке крови процентное содержание гранулоцитов повышено, выявляются молодые формы лейкоцитов - промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, могут обнаруживаться бластные клетки. Количество базофиов более 1%, эозинофилов более 5%.

В биохимическом анализе крови в активный период болезни обнаруживается повышение активности фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и увеличение содержания мочевой кислоты.

В фазу акселерации происходит нарастание признаков анемии и прогрессирующей тромбоцитопенией. В эту фазу в периферической крови обнаруживается 15-29% бластных клеток, сумма бластов и промиелоцитов (но не только бластных клеток!) составляет более 30%, количество базофилов в крови более 20%; тромбоцитопения - менее 100 х 109/л.

В бластном кризе в периферической крови или в костном мозге уже только бластных клеток выявляется более 30%.

Выявление Ph-хромосомы (при цитогенетическом или молекулярном анализе), либо гена BCR-ABL является обязательным условием установления диагноза хронического миелолейкоза. При этом следует учитывать, что у 5 % больных химерная хромосома отсутствует.

Анализ точечных мутаций в гене BCR-ABL проводят методом секвенирования. Определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL, а именно белка p210 в периферической крови проводят методами молекулярно-генетического исследования (полимеразная цепная реакция - ПЦР).

Если Ph-хромосома отсутствует и клинико-гематологические признаки болезни стерты, то показано исследование костного мозга методом FISH (цитогенетический метод, флуоресцентреная гибридизация in situ) - для выявления различных возможных транслокаций химерного гена BCR-ABL.

При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL белка р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL белков - p190, р230 методом ПЦР.

Морфологическое исследование костного мозга (миелограмма – подсчет клеток в косном мозге) проводят путем пункции грудины (стренальная пункция), а также после трепанобиопсии – взятие материала из крыла подвздошной кости, бедренной, большеберцовой костей.

При необходимости - в целях дифференциальной диагностики - проводят дополнительные исследования - цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга, при котором определяют миелопероксидазу, щелочную фосфатазу, альфа-нафтилэстеразу, липиды. Активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах повышена при лейкемоидных реакциях, а при типичном Ph- положительном хроническом миелолейкозе ее активность снижена. В моче при миелоидном лейкозе возможно увеличение активности фермента арилсульфатазы А.

Из инструментальных методов обследования всем пациентам при подозрении на хронический миелолейкоз рекомендуется ультразвуковое исследование печени и селезенки (с целью определения ее размеров) для оценки объема опухолевой массы и стадии процесса.

КТ-органов грудной клетки выполняют для оценки состояния лимфатических узлов и возникающих осложнений.

Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза проводят с другими хроническими лимфопролиферативными и миелопролиферативными заболевания с миелодисплазией, острым лейкозом, миелодиспластическим синдромом, лейкемоидными реакциями, вторичным нейтрофилезом.

Основные используемые лабораторные исследования:

• Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, количество тромбоцитов).
• Просмотр мазка крови с целью выявления аномалий морфологии лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, наличия бластных клеток;
• Биохимический анализ крови, включая определение ЛДГ, мочевой кислоты.
• Обнаружение филадельфийской хромосомы (транслокация t(9;22) (q34; q11) - FISH-метод, полимеразно-цепная реакция.
• Цитологическое исследование мазка костного мозга (подсчет формулы костного мозга).
• ПЦР, экспрессия химерного транскрипта BCR-ABL p210.
• ПЦР, определение транскриптов BCR-ABL (p190, р230).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

• Арилсульфатаза А в моче.
• Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга: миелопероксидаза лейкоцитов, липиды, активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, альфа-нафтилэстераза.
• Генетические исследования (диагностика острого миелолейкоза), гены - CBFB, CEBPA, ETV6, FLT3, GATA2, GMPS, JAK2, KIT, LPP, MLLT10, NPM1, NSD1, NSD3, NUP214, PICALM, RUNX1, TERT.

Основные используемые инструментальные исследования:

• Рентгенография грудной клетки.
• КТ грудной клетки.
• КТ органов брюшной полости и малого таза с контрастированием.
• УЗИ печени, селезенки, лимфатических узлов.

Лечение

Лечение хронического миелолейкоза включает несколько способов – химиотерапию (таргнетную - с применением ингибиторов тирозинкиназ), лучевую терапия (радиотерапию), хирургическое лечение (удаление селезенки, пересадка костного мозга).

Основным методом терапии в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты способны целенаправленно воздействовать на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам с установленным диагнозом хронического миелолейкоза. К таким препаратам относятся – иматиниб, нилотиниб, азатиниб, бозутиниб.

Цитостатическая (химиотерапия) терапия проводится для уменьшения опухолевой массы в дебюте заболевания, при резистентности к нескольким линиям терапии ИТК, невозможности проведения другой терапии - с паллиативной целью. Химиотерапии проводят в виде монохимиотерапии (одним препарат) или полихимиотерапии (несколькими препаратами).

В качестве химиопрепаратов используют, например, препараты гидроксимочевины, которые ингибируют синтез ДНК в опухолевых клетках, затормаживая тем самым их рост.

Пересадка костного мозга считается наиболее эффективным методом лечения хронического миелолейкоза, эффект ее существенно повышается если она выполнена в относительно стабильной фазе заболевания. Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) называется введение данных клеток донора реципиенту с целью частичного или полного восстановления кроветворения после назначения цитостатических препаратов и лучевой терапии.

Применяется комбинация цитостатических препаратов и лучевого воздействия (тотальное облучение тела) для обеспечения приживления ГСК донора при аллотрансплантации ГСК (когда стволовые клетки получают от родственных и неродственных доноров).

Терапия препаратами интерферона альфа-2а или 2b рекомендуется пациентам при беременности, непереносимости таргетной химиотерапии ингибиторами тирозинкиназ, невозможности выполнить аллотранплантации ГСК.

Лучевая терапия проводится при отсутствии терапевтического эффекта химиотерапии (цитостатиков) и при увеличенной селезенке.

Спленэктомия (удаление селезенки) проводится при значительном увеличении органа, угрозе ее разрыва, тромбоцитопении.

Осложнения

Осложнения хронической миелолейкоза - присоединение инфекций, развитие сепсиса, кровоизлияний.

Профилактика

Профилактика хронического миелолейкоза затруднена тем обстоятельством, что причины его возникновения не выявлены. Поэтому рекомендации носят общий характер. Важны профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний, ведение здорового образа жизни. Следует избегать хронических интоксикаций, ограничить контакты с вредными факторами на производстве, регулярно проходить профилактические осмотры и диспансеризацию.

Какие вопросы следует задать врачу

С какой периодичность следует проводить исследования клинического анализа крови?

Может ли развиться заболевание, если оно было выявлено у одного из родителей?

Советы пациенту

При наличии неспецифических симптомов – потеря веса, слабость, повышенная утомляемость – необходима незамедлительно обратиться к врачу для прохождения обследования. Прежде всего, необходимо пройти общий анализ крови.