Цитокиновый шторм: можно ли остановить «девятый вал»?

Одним из популярных сегодня терминов стал «цитокиновый шторм». В СМИ он регулярно мелькает в сообщениях, посвященных коронавирусу SARS-CoV-2, ставшему причиной пандемии COVID-19. Казалось бы, в чем проблема остановить этот самый шторм? Как минимум, в том, что он представляет собой хоть и сильно гипертрофированную, но все же естественную реакцию организма. MedAboutMe разбирался, что такое цитокиновая буря и как врачи и ученые предлагают с ней справляться.

Как узнать, есть ли аллергия и на какие аллергены?

Пройдите онлайн-тест, чтобы узнать есть ли у вас аллергия

Что такое цитокины?

Цитокины – это небольшие белки, с помощью которых организм регулирует множество процессов. На сегодняшний день известно более 100 разных цитокинов, а разветвленная сеть, которую они составляют, задействована в регуляции работы эндокринной, нервной, кроветворной и других систем организма.

Сами по себе цитокины играют роль только сигналов, при помощи которых одни клетки активируют другие. Поэтому для запуска того или иного процесса их надо совсем немного — достаточно, чтобы нужный цитокин добрался до нужной клетки и соединился с нужным рецептором. Поэтому количество вырабатываемых цитокинов строго регулируется организмом — в норме.

В основном цитокины вырабатываются клетками иммунной системы лимфоцитами, но в принципе их могут производить и некоторые другие клетки организма.

Цитокины бывают разные:

• Провоспалительные – запускают воспалительные реакции в организме, которые нужны, чтобы уничтожить патогенные микроорганизмы, например. К этой группе относятся: белок фактор некроза опухоли (ФНО), некоторые интерлейкины (1, 2, 6 и 8), а также гамма-интерферон.
• Противовоспалительные – напротив, угнетают развитие воспаления. В эту группу входят интерлейкины 4 и 10, а также белок трансформирующий ростовой фактор бета.
• Регуляторы иммунитета – гуморального и клеточного. Цитокины из этой группы обладают особыми умениями, например, умеют бороться с вирусами или нейтрализуют токсины.

Цитокиновая буря: опасный эксперимент

Само по себе повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови чаще всего не является критическим состоянием – оно развивается при многих заболеваниях. О «цитокиновом шторме» или «цитокиновой буре» говорят, когда их концентрация за короткое время вырастает в сотни и даже в тысячи раз. Тогда говорят о гиперцитокинемии – состоянии, когда иммунная система буквально сходит с ума, заливая цитокинами организм, что приводит к неконтролируемым и разрушительным последствиям.

Само понятие «цитокиновый шторм» появилось задолго до нынешней пандемии коронавируса, еще в 1993 году для описания реакции, развившейся на фоне отторжения транплантата.

Одним из самых известных и показательных событий в этой области стал случай развития цитокинового шторма сразу у 6 здоровых добровольцев, которые участвовали в исследовании I фазы одного экспериментального препарата в 2006 году в Великобритании. Напомним, что I фаза – это проверка препарата на безопасность применения его для людей. Речь шла о моноклональных антителах IgG, которые должны были активировать клетки Т-хелперы (разновидность лимфоцитов). У мышей данный препарат вызывал только временное повышение концентрации лимфоцитов в крови. С людьми же ситуация развивалась весьма неожиданным для экспериментаторов образом.

Уже через час после введения все 6 человек начали испытывать сильные головные боли и боли в мышцах, особенно в области поясницы, у них развились рвота, диарея, поднялась температура, участилось сердцебиение и упало артериальное давление. В легких начали образовываться инфильтраты, что привело к острой дыхательной недостаточности. Начались патологические изменения в почках, у большинства участников эксперимента развился синдром ДВС – диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В области шеи у пациентов сформировался огромный отек из-за повышения проницаемости мелких кровеносных сосудов. В результате уже через 1,5 часа после введения препарата 5 из 6 испытуемых оказались в реанимации на ИВЛ. К счастью, никто не умер, все пострадавшие выздоровели.

Тщательный разбор произошедшего показал, что экспериментальный препарат воздействовал на Т-лимфоциты, что привело к внезапному массированному выбросу провоспалительных цитокинов. Это и был так называемый цитокиновый шторм. История 2006 года стала одним из наиболее показательных случаев развития цитокиновой бури, так как происходила с участием здоровых людей и под наблюдением врачей. Несмотря на это, до сих пор не понятны до конца все механизмы, которые лежат в основе этого крайне опасного для человека состояния.

Болезни, при которых развивается цитокиновый шторм

COVID-19 – это лишь еще одна из длинного списка болезней, при которых может развиться (а может и не развиться) цитокиновый шторм. В этот перечень входят такие тяжелые патологии, как желтая лихорадка и лихорадка Эбола, сепсис, острый панкреатит, отторжение трансплантата при пересадке органов и тканей, рассеянный склероз. Мощный выброс цитокинов может развиваться при имплантации эмбрионов, что в этом случае приводит к выкидышам и преждевременным родам. Известны случаи гибели онкологических больных от цитокиновой бури, которая приводила к полиорганной недостаточности.

А из всех инфекционных заболеваний чаще всего цитокиновый шторм развивается при гриппе. Так, цитокиновые бури убивали пациентов во время эпидемии птичьего гриппа, вызванного вирусом H5N1, и во время эпидемии свиного гриппа (H1N1), который унес немало жизней в 2009-2010-х годах.

Цитокиновые бури развивались и у людей, ставших жертвами коронавируса SARS-CoV, который буйствовал в 2003 году, их регистрировали и при заражении намного более смертельным MERS-CoV 2013 года. И вот теперь цитокиновый шторм становится причиной смерти людей с тяжелыми формами COVID-19, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Главные проблемы борьбы с гиперцитокинемией

Почему за столько лет человечество еще не научилось останавливать цитокиновый «девятый вал» еще на начальных его стадиях?

Во-первых, до сих пор точно не понятно, кто именно виноват в его развитии, то есть, какие именно соединения надо заблокировать, чтобы остановить поток цитокинов и при этом не лишить организм его естественной защиты. В разное время в разных исследованиях доказывалась ведущая роль фактора некроза опухоли, 1-го, 6-го и 8-го интерлейкинов, гамма-интерферона и др.

Причем во время гиперцитокинемии возрастает концентрация не только этих соединений, но и других веществ. Например, при остром панкреатите и свином гриппе в действие вступают еще и противовоспалительные интерлейкины. А при других тяжелых состояниях концентрация некоторых цитокинов, вызывающих воспаление, напротив, падает...

Во-вторых, сам факт образования цитокинов — это защитная реакция организма. Она полезна и даже необходима. Проблемы начинаются, когда эта реакция становится гипертрофированной, особенно, когда речь идет о таких масштабах, как цитокиновый шторм. «Золотую середину», позволяющую справиться с гиперцитокинемией, оставив организму способность защищать себя теми же веществами, но в нормальных количествах, пока найти не удается.

Цитокиновые бури при COVID-19

Что именно происходит при COVID-19?

По последним данным, в случае с коронавирусом SARS-CoV-2 ситуация осложняется некоторыми особенностями самого вируса. Как известно, вирус получает возможность внедрить свою РНК в человеческую клетку после взаимодействия с рецептором ACE2. Но эти рецепторы, разбросанные по всему нашему организму, являются компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующей артериальное давление, а также задействованы в системе интерферона. Под нею подразумевается целый комплекс генов, кодирующих производство интерферонов, белков для их контроля, ферментов, активируемых под их действием, и др.

Оказывается, контакт коронавируса с рецептором АСЕ2 приводит к повышению выработки интерферона, а это, в свою очередь, сигнал для окружающих клеток наладить производство дополнительных рецепторов ACE2. В результате клетки, которые расположены вокруг зараженной, обзаводятся новыми многочисленными «воротами для коронавируса», способствуя собственному заражению.

Учитывая, что рецепторы ACE2 расположены буквально по всему организму, включая легкие, сердце, почки и другие органы, неудивительно, что при тяжелых формах COVID-19 неконтролируемая воспалительная реакция в короткие сроки охватывает весь организм.

Как указывают врачи, интенсивность повреждения органов, и особенно легких, зависит не столько от скорости размножения вируса, сколько от масштабов производства провоспалительных цитокинов. А риски развития цитокинового шторма многократно возрастают на фоне повышенной температуры и применения иммуномодуляторов, способствующих выработке интерферона.

Что происходит дальше?

При цитокиновом шторме огромные количества биологически активных веществ делают микроскопические сосудики легких более проницаемыми. В результате в альвеолах (воздушных пузырьках) легких и вокруг них накапливается жидкость. Давление в легочной артерии растет, развивается так называемый некардиогенный отек легких, это все приводит к нарушению поступления кислорода в кровь, к гипоксии – все это этапы развития смертельно опасного состояния «острый респираторный дистресс-синдром» (ОРДС). Содержание кислорода в крови при этом падает до критически низких показателей – и человека отправляют на ИВЛ.

Остановить бурю: в поисках лекарства

Наука не стоит на месте. Ученые всего мира ищут способы остановить коронавирус или хотя бы те разрушительные процессы, которые он вызывает.

Наблюдения показывают, что чаще всего цитокиновый шторм развивается у пожилых пациентов, имеющих разнообразные хронические заболевания. Одним из ключевых цитокинов, вызывающих гиперцитокинемию при COVID-19, является интерлейкин 6, немалую роль играют также продукты его активности – С-реактивный белок и сывороточный амилоид. По предварительным данным китайских ученых, справиться с цитокиновым штормом можно с помощью тоцилизумаба (это препарат моноклонального антитела), который нацелен именно на ингибирование интерлейкина 6.

В середине апреля FDA выдала в экстренном порядке разрешение на производство и использование устройства для фильтрации крови пациентов, которых накрыл цитокиновый шторм. Кровь больных прогоняется через устройство, которое очищает ее от провоспалительных белков и возвращает обратно в тело. То есть, от самого коронавируса аппарат не лечит, но дает человеку шанс пережить цитокиновую бурю.

А ученые из Массачусетского технологического института предложили другой способ борьбы с избытком цитокинов. Они создали водорастворимые белки, которые имитируют цитокиновые рецепторы и таким образом связывают заданные цитокины. Ученые предлагают использовать такие белки словно губки для очистки крови от избытка интерлейкинов и других соединений.

Международная команда ученых из Бразилии и Франции предлагает подавлять гипериммунную реакцию в виде цитокинового шторма при помощи комплекса из антиоксиданта альфа-токоферола (один из вариантов витамина Е), каротиноида сквалена и иммунносупрессора аденозина. Получившийся препарат успешно подавляет цитокиновый шторм у мышей в течение 4-х часов после введения. На людях пока исследования не проводились.