Аспергиллез

Описание

Аспергиллез - микоз, группа инфекционных заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus. Заболевание характеризуется поражением многих органов и тканей - легких, кожи, глаз, органов слуха, центральной нервной системы (ЦНС), внутренних органов и аллергическими проявлениями. Аспергиллез - наиболее распространённый вариант микозов легких.

Грибы рода Aspergillus были впервые описаны в первой трети 18 века, но только в середине 20-го столетия были детально описаны случаи инвазивного аспергиллеза у больного апластической анемией. Первые подробные описания аспергиллеза человека принадлежат английскому врачу-физиологу и патологу J.H. Bennet (1844) и немецкому ученому-патологу Рудольфу Вирхову (1856).

В настоящее время идентифицировано более двухсот видов грибов рода Aspergillus, которые широко распространены в окружающей среде. Их споры в больших количествах можно обнаружить в почве, сырых помещениях, воздухе, в домашней и строительной пыли, компосте, комнатных растениях, гниющей растительности. Многим известно выражение – «черная плесень», когда в помещениях с повышенной влажностью на стенах, стиральных машинах появляются налеты черного цвета – они обусловлены ростом аспергилл вида Aspergillus niger. Источником появления желтой плесени на пищевых продуктах служит грибок Aspergillus flavus, продуцирующий опасный токсин – афлатоксин, поражающий клетки печени. Другой широко распространенный грибок рода аспергилл - Aspergillus fumigatus, представляет потенциальную опасность для человека, поскольку обнаруживается практически везде, но в больших количествах обнаруживается в разлагающихся растительных веществах и в органической пыли. Человек может вдыхать сотни этих спор, но только у небольшого числа лиц этот грибок может вызывать инфицирование с клиническими проявлениями. В настоящее время грибки рода Aspergillus и особенно инвазивные формы характеризующие генерализованную инфекцию, протекающую с поражением различных органов, служат причиной заболеваемости и летальности у иммунокомпрометированных людей т.е. пациентов с выраженными нарушениями иммунной системы.

Подавляющее большинство клинически манифестных форм аспергиллеза ассоциируется с видом Aspergillus fumigatus, хотя другие виды, такие как Aspergillus flavus, Aspergillus terreus и Aspergillus niger, иногда могут быть выделены из клинических образцов мокроты.

Считается, заболевание неконтагиозно и от человека человеку не передается.

Солнцу да: новый уровень защиты от УФ-излучения

Почему важно правильно в зависимости от своего цветотипа и климата выбирать подходящие солнцезащитные средства

Симптомы

Клинически аспергиллез проявляется аллергическими реакциями и диссеминированными микозами. В части случаев инвазивного аспергиллеза наступает гематогенная диссеминация аспергилл - в головной мозг, почки, сердце, кости и другие органы.

Первичным очагом инфекции в большинстве случаев являются легкие – 75 %. Вторичные очаги инфекции при генерализации инфекции и при отсутствии лечения можно обнаружить в головном мозге, органах пищеварения, селезенке, почках, щитовидной железе, сердце, костях.

Течение аспергиллеза носит хронический характер. Излюбленная локализация аспергилл - наружный слуховой проход, кожа ягодиц, ногтевые пластинки, роговица. Кожные проявления довольно разнообразны и могут протекать в виде дерматита, опрелости, везикулезной и папулезной сыпи, эритродермии, хронических язвенных и абсцедирующих пиодермий. Бронхолегочная форма напоминает бронхит, пневмонию, туберкулез легких или осложняет течение туберкулеза, рака легкого. Встречаются аспергиллезные отиты, поражения роговицы (вплоть до панофтальмита) и придаточных полостей носа.

При инвазивном аспергиллезе чаще регистрируется поражение легких.

Хронический легочный аспергиллез (ХЛА) впервые описан как фатальное заболевание в 1842 г. в Великобритания. По данным статистики по всему мире насчитывается около 3 млн больных хроническим аспергиллезом легких. В странах Европы, из этого числа, около 240 тысяч. На территории РФ количество больных с хронической формой легочного аспергиллеза может составлять около 50 тысячи пациентов, а заболеваемость 36 случаев на 100 тысяч населения. Данные о реальном числе заболеваний могут быть занижены, поскольку ХЛА часто диагностируют уже на поздних стадиях, а поздняя диагностика и отсутствие адекватного лечения приводят к 50% летальности в течение 5 лет.

Клиническими признаками хронического аспергиллеза легких чаще всего являются неспецифические симптомы, которые могут напоминать течения различных форм туберкулеза легких. К таким проявлениям относят - хронический кашель, прогрессирующее снижение легочной функции и сатурации кислорода, одышка, лихорадка неправильного типа с повышение температуры тела до фебрильных значений, появление эпизодов кровохарканья, потеря в весе, прогрессирующее снижение толерантности к физическим нагрузкам.

Наиболее распространенной формой ХЛА является хронический кавернозный легочный аспергиллез, который при отсутствии адекватного лечения может прогрессировать до хронического фиброзирующего легочного аспергиллеза. Менее распространенные формы легочного аспергиллеза – узлы, вызванные грибами Aspergillus и одиночная аспергиллема. Все эти клинические формы обнаруживаются у неиммунокомпрометированных пациентов, с предшествующим или текущим заболеванием легких.

Выделяют также подострый инвазивный аспергиллез легких.

Аспергиллема - опухолевидные образования в легких, состоящие из плотного сплетения грибка, представляющее собой грибковый конгломерат («грибковый шар»), состоящего из гифов гриба и экстрацеллюлярного матрикса. Это наиболее типичное проявление ХЛА, которое обычно выявляется при проведении КТ легких в легочной, плевральной полости или в эктазированном бронхе.

Аспергиллема считается поздним проявлением заболевания, формирующейся в результате поверхностного роста гриба в полости. Другие грибы, кроме Asergillus, крайне редко формируют «грибковый шар».

Простая (одиночная) легочная аспергиллема - простая (одиночная) легочная аспергиллема представляет собой единичный «грибковый шар» в полости легочной ткани. Эта форма характеризуется отсутствием прогрессирования в течение долго времени и редкими легочными или системными проявлениями, а также серологическими или микробиологическими подтверждениями наличия аспергилл.

Аспергиллезные узлы представляют довольно редко встречающуюся форму хронического легочного аспергиллеза. Морфологически это узлы в количестве от 1 до 3-х, и обычно без полостей. Рентгенологически они схожи с раком легкого, метастазами, поражениями легких при криптококкозе и кокцидиомикозе и рядом других заболеваний. Окончательный диагноз, фактически, можно установить при гистологическом исследовании ткани легкого.

Хронический кавитарный легочный аспергиллез (прежнее название - сложная аспергиллема), как правило, представляет собой несколько полостей, которые по большей части содержат аспергиллемы. При этом определяется наличие легочных или системных проявлений, а также маркеров воспаления в течение, по крайней мере, 3-х месяцев наблюдения. При отсутствии лечения спустя годы эти полости увеличиваются в размерах, сливаются между собой, формируя перикавитарные инфильтраты и перфорируют плевру.

Хронический фиброзирующий легочный аспергиллез представляет собой терминальную стадию эволюции хронического кавитарного легочного аспергиллеза. Он может быть результатом нелеченого хронического кавитарного легочного аспергиллеза и морфологически представляет распространенный фиброз с фиброзной деструкцией как минимум 2-х долей легкого. Результатом этого является существенное снижение функции легких. Возможно наличие одной или нескольких аспергиллем.

Подострый инвазивный аспергиллез легких – развивается у пациентов с небольшой иммунокомпрометацией или у очень ослабленных лиц и имеет те же клинические и рентгенологические проявления, что и хронический кавитарный легочный аспергиллез, но характеризуется более быстрым прогрессированием с образованием абсцессов. Чаще он формируется у лиц с сахарным диабетом, алкоголиз мом, гипотрофией, в пожилом возрасте, долгом приеме глюкокортикостероидов (ГКС) и других лекарств с иммунодепрессивными свойствами.

Аспергилллез внутренних органов помимо поражения легких наблюдаются при димссеминировании аспергиллезе. Описаны поражения верхних дыхательных путей, аспергиллезные отиты, поражение костной ткани, эндокардиты, менингоэнцефалиты, абсцессы головного мозга, поражение печени и почек, аспергиллезные плевриты.

Острый инвазивный аспергиллезный риносинусит составляет около 5–10% всех случаев инвазивного аспергиллеза. Пациенты предъявляют жалобы на боли в области орбиты глаза, нарушению зрения, конъюнктивиту и отеку век. При осмотре может определяться разрушение твердого и мягкого неба с появлением черных струпьев.

Аспергилллез глазницы может быть инвазивным или аллергическим. Распространение аспергилл происходит из придаточных пазух носа или слезного мешка и формируется как медленно растущее образование. Обычно регистрируется у больных с иммунодефицитом, проживающих в странах с теплым и влажным климатом. Возможно развитие аспергиллезного эндофтальмита (воспаление внутренних оболочек глаза) и поражение роговицы.

Первичный аспергиллез кожи является типичной областью поражения при диссеминированном аспергиллезе. Аспергиллез кожи может быть первичным, вследствие загрязнения раны или места инъекции, ожоговой поверхности, а также осложнять катетеризацию сосудов. Имеются случаи аспергиллез кожи при осложненном течении хронической пиодермии. Для первичного аспергиллеза характерны эритематозные узлы с некротическим изъязвлением в центре. Очаги представлены папулами, бляшками с четкими краями, которые со временем превращаются в пустулы, изъязвляются в центре и покрываются черным некротическим струпом. Возможно формирование подкожных абсцессов и гранулем.

Поражение ЛОР-органов клинически определяется в виде фарингита, синусита, отита, тонзиллита. Встречается аспергиллез ушной раковины и слухового прохода.

Аспергиллез органов пищеварения определяется относительно редко – около 1% пациентов. Грибковое поражение органов ЖКТ обычно развивается в результате распространения грибка по кровеносным сосудам из первичного очага расположенного в легких. По данным статистики частота аспергиллеза кишечника (изолированного или в сочетании с другими локализациями) составляет всего 0,3 % от общего числа больных аспергиллезом. Характерной особенностью при данной локализации аспергиллезной инфекции является вовлечение в процесс мезентериальных сосудов, развитие внутрисосудистого тромбоза с последующей ишемией и некрозом тканей. При этом для большинства пациентов характерно появление перитонеальных симптомов. Летальность при инвазивном аспергиллезе органов пищеварения остается крайне высокой и составляет 63 % в течение 12 недель.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) при аспергиллезе встречается редко и только вследствие генерализованных микозов. Патологические процессы ЦНС протекают в виде менингита, миелита, абсцессов головного мозга, развития микроабсцессов, васкулитов и тромбозов, иногда с инвазией грибов в сосуды. Аспергиллез ЦНС характеризуется очень высокой летальностью (80–99%). Аспергиллез с поражением ЦНС в более чем 90% случаев диагностируется посмертно.

Аспергиллезный остеомиелит может возникать вследствие гематогенной диссеминации аспергилл в позвонки, кости черепа, длинные кости, а также при распространении инфекции из придаточной пазухи с развитием мастоидита и поражением орбиты.

Аспергиллезный перикардит может возникать при распространении инфекции из легкого, а также вследствие гематогенной диссеминации. У большинства больных развиваются симптомы инфекционного перикардита, у 30% происходит тампонада перикарда. Аспергиллезный перикардит обычно заканчивается летальным исходом.

Формы

Поражения, вызванные грибами рода Aspergillus, ряд исследователей подразделяют на - инвазивные, сапрофитические, аллергические, а также исходя из локализации грибкового поражения, при инвазивных формах поражения чаще всего инфицируются нижние дыхательные пути, пазухи носа, а также кожа (первичный аспергиллез кожи) и мягкие ткани. При гематогенной диссеминации грибка или путем прямого проникновения из близко расположенных очагов могут поражаться головной мозг, сердечно-сосудистая система и другие органы.

Сапрофитические поражения представлены отомикозом и легочной аспергиллемой.

Аллергические формы включают аллергический аспергиллезный синусит и аллергический бронхолегочный аспергиллез.

Наиболее частой формой легочного аспергиллеза являются хронический легочный аспергиллез и хронический кавернозный легочный аспергиллез. При отсутствии лечения они могут прогрессировать до хронического фиброзирующего легочного аспергиллеза. Общими для всех этих форм, как правило, является наличие у больных хронических бронхолегочных заболеваний, часто иммунодефицита.

Выделяют острый инвазивный (некротизирующий) легочный аспергиллез.

Менее распространенные формы хронического аспергиллеза легких – аспергиллезные узлы, вызванные грибами Aspergillus и одиночная аспергиллема.

Подострый инвазивный аспергиллез легких (ранее называвшийся хронический некротизирующий легочный аспергиллез) - наиболее быстропрогрессирующая, развивающаяся в течение 1-3 месяцев форма, обычно выявляемая у больных с умеренной иммунокомпрометацией.

Причины

Выявлено, что 20 видов аспергилл из более чем 300 видов этого грибка при снижении иммунитета вызывают аспергиллез. Главным возбудителем всех форм аспергиллеза является A. Fumigatus поскольку он в 90 % случаев (по другим данным 40–70% поражений) служит основным возбудителем данной грибковой инвазии. Второе место, как правило, занимает A. Flavus, а далее по частоте выявления располагаются A. niger, A. terreus, A. nidulans. A. flavus этиологический агент грибковой инвазии в 10–25% случаев, A. niger – в 10–20%, другие грибки - A. terreus, A. nidulans и другие встречаются реже.

Основным предрасполагающим фактором развития инфекционного процесса считают иммунодефицитные состояния человека.

Инвазивный аспергиллез – тяжелая грибковая инфекция, возникающая преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов. Он чаще возникает после трансплантации органов, при гемобластозах, лимфоцитопении, длительном лечении стероидами, ожогах и другой тяжелой патологии. У иммунокомпетентных людей инвазивный аспергиллез обычно не возникает.

Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillus spp. с вдыхаемым воздухом. Другие пути инфицирования (пищевой, травматическая имплантация возбудителя, при ожогах и пр.) имеют меньшее значение.

Механизм инфицирования аэрогенный, споры гриба попадают на слизистые дыхательных путей. Гораздо реже заражение происходит в результате травматической имплантации возбудителя, в том числе и при инфицировании мест инъекций, при хирургических вмешательствах. Внутрибольничные вспышки аспергиллеза возникают, как правило, там, где рядом с больницей или внутри нее проводятся строительные работы, во время которых вместе со строительной пылью в воздух высвобождается огромное количество спор. Описаны внутрибольничные вспышки, причиной которых было загрязнение аспергиллами систем вентиляции, кондиционеров. С грибами рода Aspergillus встречаются чаще люди следующих профессий: сельскохозяйственные рабочие, птицеводы, строители, мусорщики, работники ткацких фабрик, ферментных производств. Носителями аспергилл могут быть домашние животные и некоторые птицы (например, голуби).

Попадание спор Aspergillus на слизистые дыхательных путей, кожу не приводит к разрушению тканей, однако при нарушении иммунитета и при нарушении функции макрофагов происходит инвазия аспергилл. В части случаев инвазионного аспергиллеза наступает их распространение с кровью, что приводит к проникновению грибка в головной мозг, органы ЖКТ, почки, сердце, кости и другие органы.

Методы диагностики

Диагностика аспергиллеза осуществляется врачом-инфекционистом, пульмонологом на основании данных клинического осмотра, анамнеза. Верификация диагноза осуществляется при помощи методов лабораторной диагностики и данными инструментальных исследований.

Для диагностики многих форм аспергиллеза требуется серологическое или микробиологическое подтверждение инфекции Aspergillus spp.

Сформулированы следующие диагностические критерии хронического аспергиллеза легких:

• течение заболевания более 3-х месяцев;
• стойкие изменения при КТ легких;
• выявление специфического иммуноглобулина G или преципитиновк Aspergillus в сыворотке крови;
• выявление мицелия Aspergillus spp. в окрашенных мазках или биопсийном материале;
• выделение Aspergillus spp. при посеве биопсийного материала, бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), мокроты;
• исключение альтернативных заболеваний (при наличии более одной полости).

Материалом для лабораторного исследования при легочном аспергиллезе служат мокрота, смывы с бронхов; при диссеминированном поражениях - кровь, биоптаты, моча и спинномозговая жидкость. Используют также смывы из пазух носа, соскобы с пораженной кожи.

При выполнении биопсии легочной ткани обнаруживаются гифы (нитеобразные структуры грибка) в легочной паренхиме.

Микробиологическая диагностика и подтверждение аспергиллеза заключается в обнаружении в биоптатах и мокроте мицелия гриба. Выделение и культивирование аспергиллов проводят на среде Сабуро.

Метод определение специфических последовательностей ДНК грибка рода Aspergillus позволяет идентифицировать грибок до вида в различных биологических материалах.

Антитела класса IgG к Aspergillus fumigatus обнаруживаются в крови на ранних стадиях инфицирования и могут обнаруживаться в течение длительного периода при хронических формах инфекции. Данные о содержании антител классов IgA и IgМ к A. fumigatus на настоящий момент точно не определены, поэтому определение этих антител не рекомендуется.

Одним из методов диагностики аспергиллеза служит определение в крови или в бронхоальвеолярной жидкости полисахарида галактоманна, вещества входящего в состав клеточной стенки грибов рода Aspergillus.

Методами рентгенографии, КТ и МРТ можно визуализировать первичный очаг в легких и определить объем поражения грибком. Изменения, связанные непосредственно с инфекцией Aspergillus spp., могут иметь разные проявления – от типичных признаков «грибкового шара» внутри полости в легком (одиночная или простая аспергиллема) до выраженного плевропаренхиматозного поражения с прогрессирующей деструкцией легочной ткани. При наличии аспергиллемы определяется симптом «серпа».

Дифференциальная диагностика аспергиллеза легких проводится с туберкулезом легких, хроническим кавитарным легочным гистоплазмозом, кокцидиомикозом, распадающимся раком легкого, инфарктом легкого, васкулитом.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Микроскопия мазков с окраской для выявления грибков.
• Посев биологического материала для выделения культуры грибка (посев на грибы рода Aspergillus – A.niger, A.fumugatus, A.orizae, A.flavus, A.ochraceus, A.versicolor, A.clavatus, A.glaucus, A.nidulans, A.terreus).
• Выявление ДНК Aspergillus spp (секвенирование нуклеотидных последовательностей фрагмента гена β-тубулина).
• Выявление антител класса IgG к Aspergillus fumigatus, (метод ИФА, кровь).
• Определение содержания галактоманна (кровь, бронхоальвеолярная жидкость).

Основные используемые инструментальные исследования.

• Рентгенография легких.
• КТ легких.
• МРТ головного мозга.

Лечение

Основу терапии аспергиллеза составляет противогрибковая терапия. У больных с хроническим легочным аспергиллезом при длительной противогрибковой терапии может повыситься 5 летняя выживаемость без других терапевтических вмешательств.

В качестве основных антимикотических средств назначают вориконазол, интораконазол, позаконазол. Альтернативные препараты: каспофунгин, амфотерицин В. Комбинированная терапия: сочетания вориконазола и липидного комплекса амфотерицина В или вориконазола и каспофунгина.

При формировании аспергилломы легких лечение хирургическое. При хроническом легочном аспергиллезе и невозможности хирургического лечения проводят введение противогрибковых препаратов непосредственно в аспергиллезную полость при помощи эндобронхиального катетера в момент проведения бронхоскопии.

Осложнения

Угрожающим жизни осложнением при аспергиллезе является сепсис. Летальность при инвазивном аспергиллезе органов пищеварения остается крайне высокой и составляет 63 % в течение 12 недель. Возможными осложнениями резекции аспергиллемы являются пневмоторакс, эмпиема плевры, пневмония, раневая инфекция, бронхоплевральная фистула, дыхательная недостаточность, массивное легочное кровотечение и летальный исход.

Профилактика

Основная профилактика от инфицирования аспергиллами заключается в предотвращение контакта с возбудителем. Особенно это касается лиц с нарушенной иммунной системой, находящихся на лечении в стационарах. Профилактика достигается проведением мероприятий, связанных в большей части, с инженерными приспособлениями - обеспечение надлежащего функционирования системы вентиляции, установка пылевых воздушных фильтров в палаты, анализ воздуха больницы, адекватная изоляция помещений в больницах, предупреждение попадания нефильтрованого воздуха, изоляция технических помещений больницы от остальных, установка пылевых воздушных фильтров в палаты.

При выявлении колоний грибов необходимо провести гигиенические мероприятия: предварительную дезинфекцию средством, эффективным в отношении плесневых грибов, очистку места роста плесени. Проведение профилактики инвазивного аспергиллеза у пациентов с глубокой нейтропенией и после пересадки костного мозга заключается в назначении амфотерицина В интраназально, в виде аэрозоля и внутривенно или итраконазола внутрь.