Гистоплазмоз
Голубев Михаил Аркадьевич
Описание
Гистоплазмоз (ретикулоэндотелиальный цитомикоз, болезнь/цитомикоз Дарлинга) – грибковое заболевание из группы глубоких системных микозов, которое начинается с первичного инфицирования и поражения легких. Заболевание относится к группе опасных глубоких микозов.
При распространении инфекции возможно поражение других органов – печени, селезенки, кишечника, кожи, слизистых оболочек, головного мозга, надпочечников, сердца, лимфатических узлов, мышц, костей, суставов и других тканей. Помимо гриба Histoplasma capsulatum, вызывающего гистоплазмоз, к группе патогенных опасных микозов относят грибки Coccidioides immitis и Coccidioides posadasii – причины кокцидиоидомикоза, Blastomyces dermatitidis - этиологический фактор бластомикоза, Paracoccidioides brasiliensis, вызывающий паракокцидиоидомикоз и грибок Penicillium marneffei – причина пенициллиоза. Эти грибковые инфекции способны вызывать развитие глубокого микоза у людей с нормальным иммунным статусом, а у большинства пациентов инвазия проявляется как респираторное заболевание.
Впервые гистоплазмоз был описан американским патологом Самюэлем Дарлингом, который в 1906 году открыл возбудителя гистоплазмоза – гриб Histoplasma capsulatum, в честь которого существует одно из названий болезни.
Глубокие микозы представляют группу инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными грибами, при которых происходит поражение висцеральных (внутренних) органов и глубоко лежащих тканей. В случаях, когда инфекционный процесс локализован в органе или нескольких внутренних органах какой-либо системы, например, дыхательной системы, пищеварительной, органов мочевыделения, альтернативным названию «глубокий микоз» часто используют термин «системный микоз».
Гистоплазмоз регистрируется во многих странах миру. Наибольшая встречаемость болезни описана на Американском континенте, а также нередко регистрируется в Китае, Индии, Юго-Восточной Азии, Африке, Австралии и Европе.
Ежегодно в мире регистрируют более 500 тысяч людей инфицированных гистоплазмозом людей. Наибольшее число инфицированных регистрируют на территории США в долинах рек Огайо и Миссисипи, а также в странах Латинской Америки. В США гистоплазмоз называли болезнью спелеологов, поскольку у людей этого вида занятий в 60% обнаруживалась положительная реакция на гистоплазмин (аллерген из гистоплазм). Это объясняют повышенным содержание грибов гистоплазм в пещерах населенных летучими мышами и большим количеством их экскрементов. Описаны случаи группового инфицирования туристов, посещавших рудники в Центральной Америке (Никурагуа), содержащих большие количества экскрементов летучих мышей.
Вид гриба имеет выраженную географическую привязанность. В 20 странах Африки (Нигерия, Конго, Синегал) и Мадагаскаре обнаружено инфицирование грибом capsulatum var. Duboisii, тогда как в Южно-Африканской Республике обнаруживается только вариант гриба - Histoplasma capsulatum var. Capsulatum.
Эндемичные регионы выявлены в странах Азии - Индия, Таиланд. Обнаружены случаи гистоплазмоза в Китае и в Южной Корее. Заболевание выявлено в некоторых африканских странах и преимущественно у ВИЧ-инфицированных.
К факторам, которые могут обуславливать географическое распределение гистоплазмоза, как полагают, связано с умеренной температурой воздуха и наличием почв, содержащих гуано летучих мышей или экскременты птиц.
Случаи гистоплазмоза в Европе редки, но случаи инфицирования Histoplasma capsulatum были зарегистрированы в Испании, Италии, Германии и Турции.
Достоверных сведений о случаях заболевания гистоплазмозом в России нет. Учитывая интенсивное развитие туристических, миграционных, торговых, транспортных связей между странами, весьма вероятна возможность завоза заболевания на территорию Российской Федерации. В России все перечисленные микозы - завозные инфекции, до настоящего времени встречаются крайне редко и только у иностранцев и лиц, ранее выезжавших в эндемические районы Северной, Центральной, Южной Америки, Африки или Юго-Восточной Азии.
Важность изучения опасных микозов - гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза заключается в том, что заболеваемость людей в мире постоянно возрастает. Следует сказать, что эти особо опасные грибковые инфекции способны вызывать развитие глубокого микоза у людей с нормальным иммунным статусом, но у большинства пациентов инвазия проявляется признаками респираторного заболевания.
Количество летальных случаев при гистоплазмозе относительно невысоко. В большинстве случаев заболевание разрешается самопроизвольно, однако у иммунокомпрометированных и у ВИЧ-инфицированных смертность регистрируется в интервале 7–23%.
Симптомы
Инкубационный период при гистоплазмозе занимает в среднем 1-2 недели, иногда пролонгируется.
Клинические синдромы гистоплазмоза не специфичны и у большинства людей с нормальной иммунной системой не проявляются или отмечаются в виде легкой гриппоподобной болезни.
Спектр клинических проявлений гистоплазмоза широко варьирует от бессимптомной инфекции (наблюдается почти у 80% инфицированных) до острого скоротечного или хронического микоза с образованием полостей в легких и длительным течением.
У иммунокомпрометированных пациентов, особенно у ВИЧ-инфицированных с признаками СПИДа происходит диссеминация гриба в различные органы с развитием инфекционного процесса тяжелого течения и, в ряде случаев, с летальным исходом.
У многих инфицированных после бессимптомной первичной инфекции заболевание может протекать в хронической форме.
Гистоплазмоз протекает обычно с синдромами острого респираторного заболевания (ОРЗ) с подъемом температуры до высоких значений, кашлем, болями в области грудной клетки, головной болью. Такие симптомы развиваются через 1-3 недели после инфицирования. Обычно инфекционный процесс разрешается спонтанно через 3 недели у большинства пациентов. Гриппоподобный синдром при остром легочном гистоплазмозе может сопровождаться узловатой эритемой или многоформной экссудативной эритемой.
При легочном неосложненном и легком течении у инфицированных определяется кашель, возможно повышение температуры тела, воспалительные изменения верхнего отдела дыхательного тракта. Первичная форма легочного гистоплазмоза обычно протекает доброкачественно, часто бессимптомно, выздоровление может наступить самостоятельно. Однако, в ряде случаев возможно развитие пневмонии.
При остром легочном гистоплазмозе высыпания на коже являются результатом аллергической реакции на антигены возбудителя. Высыпания обычно напоминают узловатую и полиморфную экссудативную эритему. Независимо от формы гистоплазмоза высыпания обычно располагаются на лице, туловище, конечностях. Часто в процесс вовлекаются слизистые рта с развитием язв в мягком неба, ротоглотке, надгортаннике, преддверие носа.
Хроническая форма гистоплазмоза легких характеризуется прогрессирующим течением, напоминая течение туберкулеза. Эта форма протекает 1-2 года и более с обострениями и ремиссиями. У таких пациентов определяется лихорадка, кашель, одышка, в легких происходит формирование каверн и развитие тяжелой дыхательной дисфункции. Летальность больных без лечения при легочном кавернозном и диссеминированном гистоплазмозе может достигать 80%. При диссеминированном гистоплазмозе у ВИЧ-инфицированных может развиться сепсис, недостаточность надпочечников, диарея, боль в животе. При диссеминированном гистоплазмозе выявляются высыпания как результат поражения кожи возбудителем, которые фиксируют у 10% ВИЧ-инфицированных пациентов. Это могут быть гиперемированные пятна, красного цвета папулы и узлы, ороговевающие или некротизирующиеся пустулы, бляшки, покрытые вегетациями, определяется эритродермия и панникулит (поражение подкожной жировой клетчатки). Чаще всего элементы представлены множественными красными шелушащимися папулами на туловище и руках, напоминающих каплевидный парапсориаз.
При прогрессирующем диссеминированном гистоплазмозе определяется генерализованное поражение ретукулоэндотелиальной системы (совокупность клеток, выполняющих защитную функция в виде фагоцитоза/система макрофагов). При этом выявляется увеличение лимфатических узлов, увеличение печени и селезенки, поражение центральной нервной системы, надпочечников, костного мозга и желудочно-кишечного тракта. Течение при этой форме гистоплазмоза чаще подострое или хроническое с размытыми клиническими симптомами - лихорадка, недомогание, слабость, потеря массы тела.
Поражение ЦНС при гистоплазмозе клинически проявляется в 5-10% случаев прогрессирующей диссеминированной инфекции. Инфекционный процесс протекает с развитием подострого или хронического менингита, фокальными изменениями головного и спинного мозга, синдромами паралича и энцефалита. Эти изменения могут быть как проявлением первичного диссеминированного гистоплазмоза, так и результатом рецидива инфекции. При гистоплазмозе ЦНС поражается сам мозг, в котором могут формироваться гранулемы (гистоплазмомы), его оболочки, мозжечок и продолговатый мозг. При этом возникают клинические признаки, характерные для менингита, менингоэнцефалита, мозгового васкулита, поражений вещества мозга.
Инфицирование надпочечников происходит редко, но может привести к надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона), что клинически будет проявляться диффузной гиперпигментацией кожи.
При преимущественно кожной форме гистоплазмоза наблюдаются красные папулы и узлы (ороговевающие или некротизирующиеся), эритематозные пятна, фолликулиты, в ряде случаев выявляются пустулезные или угревидные элементы, бляшки, поражение подкожной жировой клетчатки (панникулит) и эритродермия.
При инвазии Histoplasma capsulatum описаны случаи поражения ткани сердца в виде гистоплазмозного инфекционного эндокардита.
На фоне диссеминированной формы гистоплазмоза возможно развитие очагового миозита, у 5–15% больных, преимущественно женщин, отмечаются артралгии/артриты. В ортопедо-травматологической практике могут встречаться случаи редких форм поражения костной ткани грибами рода Histoplasma с клинической картиной остеомиелита, при которой определялась деструкция некротизированной губчатой кости с прилежащим массивом гранулематозного воспаления.
В литературе имеются наблюдения поражения органов ЖКТ при гистоплазмозе. Описаны поражение языка и миндалин вследствие диссеминации гриба из легких, диагностирован также гистоплазмоз с поражением полости рта и верхней челюсти. Нередки случаи локализованного поражения пищевода. Такая локализация поражения часто сопровождается дисфагией, стенозом нижней трети пищевода. Гистоплазмоз верхнего отдела пищеварительного тракта может быть проявлением диссеминированной инфекции, а также локальным процессом. Поражение желудка при гистоплазмозе описаны как случаи локального гистоплазмоза желудка, который имеет клиническую симптоматику злокачественной язвы желудка. Прогрессирующий гастро-интестинальный гистоплазмоз часто сопровождается осложнениями в виде закупорки просвета кишечника.
Формы
Клинически выделяют несколько форм гистоплазмоза – легочная, внелегочная (кожная форма, поражение надпочечников, центральной нервной системы и других органов) и диссеминированная. По характеру течение инфекционного процесса различают – бессимптомное течение, острое и хроническое.
Ряд авторов выделяют три основные формы гистоплазмоза - острый первичный гистоплазмоз, хронический полостной гистоплазмоз, прогрессирующий диссеминированный гистоплазмоз.
Причины
Причиной развития инфекционного процесса при гистоплазмозе служит инвазия грибом Histoplasma capsulatum, который относят к микроорганизмам 2-ой группы патогенности. Это гриб сапрофит, широко обнаруживается в почвах богатых органическими веществами растительного или животного происхождения. Он содержится в почвах, обогащенных пометом птиц и летучих мышей.
Выявлено три генетических варианта этого гриба - H. capsulatum var. capsulatum, H. capsulatum var. duboisii и H. capsulatum var. farciminosum. В различных регионах мира обнаружены генетические отличия в этих штаммах.
На Африканском континенте в тропических зонах преобладающий тип - Histoplasma capsulatum var. duboisii. В странах Западной, Восточной, Центральной Африки обнаружены оба варианта возбудителя, как H. capsulatum var. Capsulatum, так и H. capsulatum var. duboisii.
Вариант farciminosum встречается в Европе, Северной Африке, Индии, Пакистане, Юго-Восточной Азии, вызывая заболевание лошадей (син. ложный сап, лошадиный гистоплазмоз), ослов и мулов в виде эпизоотического лимфангоита. Описаны редкие случаи поражения людей этим видом гистоплазм.
Обычно гистоплазмы проникают при вдыхании почвенной пыли, содержащей фрагменты мицелия или конидии (спор). Микроорганизмы проникают в дистальные отделы легких, где через 2–7 дней происходит конверсия в тканевую форму гриба, где и происходит первичное поражение. Развитие диссеминированной формы (распространение инфекции) чаще происходит у субъектов с иммуносупрессией, часто у людей со СПИД. У таких людей проживающих в эндемичных очагах H. Capsulatum и другой гриб – Coccidioidis immits являются наиболее важными возбудителями пневмонии и диссеминированной инфекции.
В редких случаях гриб может проникать в организм через поврежденные кожные покровы.
Наибольшему риску заражения и развития тяжелых форм гистоплазмоза подвергаются иммунокомпрометированные люди – ВИЧ-инфицированные, лица после длительного приема иммунодепрессантов и стероидов, перенесшие трансплантацию органов и химиотерапию, пациенты с гемобластозами. В группе риска находятся лица, имеющие контакт с землей и птицей - сельскохозяйственные рабочие, фермеры, а также спелеологи и шахтеры. Прямой передачи заболевания от больных к здоровым не наблюдается.
Случаи заболевания гистоплазмозом, как правило, связаны с посещением эндемичных регионов.
Методы диагностики
При микроскопии H. Capsulatum обнаруживается в окрашенных по Гимзе мазках-отпечатках биопсийного материала, в мазках мокроты и костного мозга. Чаще микроорганизмы располагаются внутри мононуклеарных фагоцитов (макрофаги, моноциты), но могут обнаруживаться и внеклеточно.
Для посева используют материал, взятый из очагов поражения - кровь, моча, костный мозг, биоптаты кожи, слизистые оболочки, печень, лимфатические узлы, ткань легкого. Чувствительным методом диагносттки гистоплазмоза служит определение антигенов Histoplasma capsulatum в сыворотке и моче больных. По ряду данных, антиген гистоплазм в крови и моче выявляется в 80% и 90% соответственно. Для выявления антител к Histoplasma capsulatum в сыворотке применяют метод иммунодиффузии и реакцию связывания комплемента (РСК). При диссеминированном гистоплазмозе в пунктате костного мозга можно обнаружить истоплазмы.
Однако традиционные методы диагностики гистоплазмоза путем культурального и микроскопического исследования образцов из респираторного тракта и биологических жидкостей дают положительные результаты только в 50 % случаев.
Наиболее достоверные данные о наличии гистоплазм в исследуемом материале больных базируются на выявлении ДНК H. Capsulatum методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
В клиническом анализе крови определяется анемия, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения.
Подтверждение поражения ткани легких при легочной форме осуществляется при помощи рентгенологических методов обследования – рентгенография, компьютерная томография (КТ). Рентгенологическая картина сходна с пневмонией и туберкулезом легких.
Дифференциальная диагностика гистоплазмоза проводится с другими глубокими микозами и инфекциями, вызывающих сходные клинические появления - кокцидиоидомикозом, бластомикозом и паракокцидиоидомикозом, туберкулезом, орнитозом, легионеллезом, сепсисом другой этиологии, бактериальными пневмониями, опухолями.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови.
- Биохимический анализ крови.
- Микроскопия биологических образцов (окраска по Гимзе).
- Обнаружение ДНК H. Capsulatum методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
- Посев биологического материала на среды (культуральное исследование).
Основные используемые инструментальные исследования
- Рентгенография легких.
- Компьютерная томография легких (КТ).
Лечение
Во многих случаях бессимптомного течения инфекционного процесса при гистоплазмозе наступает спонтанное выздоровление.
При легких формах гистоплазмоза назначают противогрибковые средства - итраконазол или флуконазол внутрь в течение 12 недель. В тяжелых случаях и при развитие менингита применяют амфотерицин В внутривенно. У ВИЧ-инфицированных пациентов при развитии СПИДа назначают постоянный прием итраконазола или флуконазола.
Осложнения
При тяжелом течении гистоплазмоза и генерализации инвазии возможно развитие сепсиса, поражение головного мозга, тяжелого поражения легочной ткани с образованием каверн и развитием дыхательной недостаточности, что может стать причиной летального исхода в 80-90% случаев и более.
Профилактика
Основу профилактики гистоплазмоза составляют соблюдение мер безопасности при работе с землей, на птицефермах, при нахождении в шахтах и пещерах – применение масок, респираторов.
В качестве специфической профилактики от гистоплазмоза разрабатывалась вакцина на основе гликопротеидного антигена выделенного из экстрактов клеточной стенки и мембраны дрожжевых клеток гриба. Полученная вакцина вызывала в эксперименте н мышах клеточный иммунный ответ, защищающий животных от летальных доз гриба.