Грибовидный микоз

Описание

Грибовидный микоз представляет собой Т-клеточную лимфому кожи. Это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с первичным очагом в коже.

В 1806 году грибовидный микоз впервые был описан французским дерматологом Д. Алибером под названием «грибовидая фрамбезия» - грибовидные опухоли, которое позже было переименовано на «грибовидный микоз».

Т-клеточные лимфомы кожи относят к гетерогенной группе онкологических заболеваний характеризующейся формированием инфильтрата из атипичных Т-лимфоцитов в эпидермисе, дерме и гиподерме с возможностью вторичного внекожного распространения в лимфатические узлы, кровь, селезенку, легкие, печень. В группе этих больных подавляющее большинство – около 80% составляют больные грибовидным микозом.

В последнее десятилетие во всем мире регистрируется рост заболеваемости Т-клеточными лимфомами кожи с выявляемостью от 0,3 до 1,18 на 100 тыс. В странах Европы эта цифра варьирует от 0,26 до 1 случаев на 100 тыс. населения. В Московской области этот показатель в 2000 году составил 0,24 на 100 тыс.

Солнцезащитный крем: правила выбора

Как правильно выбрать крем от солнца? Что означают буквы и цифры на упаковке солнцезащитного крема? На что обращать внимание? Зачем пользоваться солнцезащитным средством?

Симптомы

В течение классической формы грибовидного микоза выделяют три стадии. В ряде случаев первым проявлением грибовидного микоза может быть эксфолиативная эритродермия. В большинстве случаев грибовидный микоз развивается медленно.

• Первая стадия (пятнистая/эритематозная) представлена единичными, реже множественными, шелушащимися пятнами диаметром от нескольких миллиметров до 10–20 см и более. Пятна красного цвета немного шелушащиеся, а кожа в их пределах может быть сморщенной. Они могут располагаться на любом участке кожи, почти не меняются и похожи на экзематозные очаги или бляшечный парапсориаз. Высыпания могут существовать годами, но не исключен их спонтанный регресс. Пациенты предъявляют жалобы на выраженный зуд. В этот период болезнь сходна с атопическим дерматитом, псориазом, себорейным дерматитом, что затрудняет диагностику в ранней фазе.
• Вторая стадия (инфильтративно-бляшечная) развивается по мере усиления инфильтрации (насыщения) кожи лимфоцитами. Этот период перехода от первой стадии может занимать месяцы и годы. Пятна трансформируются в резко отграниченные, возвышающиеся плоские инфильтративные красновато-синюшные сильно зудящие бляшки различной степени плотности. Сливаясь, формируются крупные сильно зудящие очаги с четкими границами, которые принимают различные очертания. У части больных зуда нет. Бляшки приобретают, как правило, красновато-бурый цвет, форма при этом очень вариабельна. На поверхности некоторых бляшек отмечается шелушение, нередко напоминающее псориаз. Часто встречается гиперкератоз ладоней и подошв и ониходистрофия (изменение ногтевой пластины). При поражении волосистой части головы развивается алопеция (облысение). В начале заболевания больные из-за ошибок в диагнозе долго лечатся от псориаза, экземы или бляшечного парапсориаза (болезнь Брока).
• Третья стадия (опухолевая) характеризуется превращением бляшек в опухолевые образования. Происходит формирование куполообразных узлов с гладкой поверхностью красновато-буроватого цвета или фиолетового оттенка. Они локализуются на лице, шее, коже подмышечных и пахово-бедренных складок. Характерен активный рост и распад узлов с образованием глубоких язв и кровянисто-гнойным отделяемым. Пациенты в этой фазе предъявляют жалобы на мучительный зуд, недомогание, потерю аппетита, повышение температуры. На поздних стадиях заболевания поражаются лимфатические узлы и внутренние органы - легкие, печень, селезенка, при этом костный мозг вовлекается редко. На коже одновременно могут присутствовать элементы, которые характерны для всех трех стадий.

Увеличенные лимфоузлы одной группы или нескольких регистрируются на всех стадиях болезни.

Атипичные формы – относительно редко встречающиеся варианты грибовидного микоза имеют свои особенности.

Эритродермическая форма грибовидного микоза – чаще эритродермия развивается резко, распространяясь по всему кожному покрову без предшествующих высыпаний. Появлению эритродермии предшествует многолетний период с кожными высыпаниями. При дальнейшем развитии болезни высыпания распространяются, что приводит к развитию частичной или полной эритродермии. Больные предъявляют жалобы на выраженный зуд, жжение и отечность кожи, сильные ознобы.

Фолликулотропный грибовидный микоз – может сразу начинаться с бляшек. На коже формируются фолликулярные узелки конической формы ярко-розового цвета и плотными бляшками с четкими границами, также псориазиформным шелушением на поверхности. Высыпания принимают распространенный характер. Они формируются на любом участке тела, кроме голеней, стоп, подколенных и подмышечных впадин. Бляшки переходят в мягкие узлы, которые покрыты участками некроза. Возможна очаговая или тотальная алопеция на голове. Чаще болеют мужчины молодого и зрелого возраста, пациенты предъявляют жалобы на сильный зуд.

Педжетоидный ретикулез - по клиническим признакам имеет симптомы сходные с болезнью Педжета, псориазом, и классическим вариантом грибовидного микоза. Этот вариант характеризуется длительным течением с медленным развитием очагов поражения. Высыпания, как правило, локализуются в области груди, живота, лице, проксимального отдела конечностей. В начале заболевания появляются одиночные пятна округлых или полициклических очертаний светло-коричневого или лилово-синюшного цвета с четким фолликулярным рисунком. Больных может беспокоить болезненность высыпаний. Течение этого варианта относительно благоприятное.

Синдром гранулематозной «вялой» кожи – регистрируется редко и в основном у мужчин. Вначале в крупных складках подмышечных и паховых областей появляются пятна, которые затем формируются в инфильтрированные, резко выступающие над уровнем кожи бляшки и узлы мягкой консистенции.

Пойкилодермический грибовидный микоз – характеризуется сухостью кожи, очаговой и диффузной атрофией кожи. При осмотре определяются участки гипер- и гипопигментации, телеангиэктазии, развивающиеся на месте слабо инфильтрированных, нерезко отграниченных бляшек. Высыпания не сопровождаются зудом и обычно локализуются на участках длительного контакта с одеждой.

Буллезный грибовидный микоз – регистрируется у людей пожилого возраста. На нормальной коже или на уже имеющихся пятнах и бляшках в области туловища, конечностях формируются одиночные пузыри или пузыри в виде групп. Прогноз неблагоприятный - летальность в течение года достигает 50% .

Гиперпигментированный грибовидный микоз – чаще регистрируется у молодых лиц со смуглой кожей. Данный вариант характеризуется зудящими или бессимптомными пятнами с нечеткими границами. Бляшки или узлы без шелушения.

Гиперкератотический грибовидный микоз – на фоне классического варианта проявляется гиперкератотическими и веррукозными бляшками. Высыпания похожи на черный акантоз или себорейный кератоз. Обычная локализация высыпаний - сгибательные поверхности, ареол сосков молочной железы, шея.

Ихтиозиформный грибовидный микоз – характеризуется формированием зудящих ихтиозиформных элементов с комедоноподобными образованиями и/или фолликулярными кератотическими папулами, расположенными обычно на конечностях.

Течение грибовидного микоза длительное, на протяжении многих лет и даже десятилетий. В опухолевой стадии при распространении процесса и вовлечении внутренних органов прогноз неблагоприятный.

Формы

Выделяют классическую форму грибовидного микоза, дополненную стадиями заболевания и атипичные формы. В настоящее время описано до 20 атипичных форм грибовидного микоза, которые клинически протекают подобно классическому типу.

Классическая форма Алибeра-Базeна – медленно прогрессирующее хроническое заболевание, включающее в себя клинические стадии:

• пятнистая/ эритематозная - представлена зудящими, несимметричными, пятнами на коже туловища, конечностей и ягодиц;
• бляшeчная – характеризуется возвышающимися инфильтрированными бляшками, обычно красно-коричневого цвета с четкими границами, некоторые элементы прогрессируют, а другие регрессируют;
• опухолевая - появление узлов буровато-красного, часто изъявляющихся или некротизирующихся c присоединением вторичной инфекции.

Подтипы и атипичные формы грибовидного микоза – эритродермический грибовидны микоз, фолликулотропный, педжетоидный ретикулез, синдром гранулематозной вялой кожи, сиринготропный, буллезный, папулезный, пойкилодермический, ихтиозиформный, гиперпигментированный, ювенильный, солитарный (моноочаговый).

Причины

Источником опухоли при грибовидном микозе служат клетки - лимфоциты CD4. Однако точные причины канцерогенеза при данном типе опухоли не выяснены.

Опухолевая трансформация лимфоцитов, как представляется, происходит вследствие изменений в ДНК в результате действия ряда факторов, провоцирующих онкогенные мутации. Это, в коечном итоге, способствует формированию клона злокачественных Т-лимфоцитов.

К онкогенным факторам относят:

• хроническая стимуляция ретровирусами (например, вирусом иммунодефицита человека/ВИЧ);
• наличие вирусов Эпштeйна-Барр, Т-лимфотропного вируса, вирусов простого герпеса чeлοвeка1/2 и 6 типов, вируса папилломы человека (ВПЧ);
• профессиональные вредности – контакт с химическими веществами (бензол, пестициды, вещества, содержащие диоксид кремния, хром и его соли);
• длительное влияние аллергенов;
• влияние магнитных и электрических полей выше определенных доз;
• ионизирующая радиация даже в небольших дозах и ультрафиолетовое излучение;
• действие ряда лекарств (терапия иммуносупрессивными препаратами после трансплантации органов, прием антибиотиков).

Полагают, что эти факторы повышают риск формирования атипичных лимфоцитов и увеличивают их миграцию в кожу.

Однако точно доказать этиологическую роль этих факторов часто трудно.

Методы диагностики

Диагностика грибовидного микоза осуществляется врачом-дерматовенерологом, гематологом, онкологом на основании данных клинического осмотра, сбора жалоб и анамнеза.

На ранних стадиях грибовидного микоза дифференциальная диагностика достаточно сложна ввиду клинического сходства с доброкачественными воспалительными дерматозами. Выявлено, что средний срок до установления диагноза, даже у больных классической формой грибовидного микоза составляет около 5 лет, и может значительно удлиняться при других вариантах его течения.

Диагноз устанавливается на основании комплексной оценки клинико-анамнестических данных, гистологического, иммунофенотипического исследования опухолевых клеток и молекулярно - генетического для определения наличие клональности по генам γ- или β-цепей Т-клеточного рецептора.

Из данных анамнеза можно выяснить – появление на коже бессимптомных или зудящих бляшек на внешне здоровой коже или опухолевидных образований, наличие хронического дерматита, который не поддается лечению, повышение температуры, пот по ночам, снижение массы тела.

При гистологическом исследовании материалов кожи характерным признаком данной патологии являются плотные инфильтраты, состоящие из атипичных лимфоцитов, называемых клетками Лутцнера (микозные клетки – атипичные Т-лимфоциты). Высокоспецифичным признаком грибовидного микоза служат микроабсцессы Потрие (внутрикожные скопления лимфоцитов).

Считается, что проведение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа увеличивает достоверность диагноза - грибовидный микоз до 80%, тогда как сочетание клинического и гистологического обследования эффективно только в 50-75%.

При помощи иммуногистохимического метода проводят иммунофенотипирование опухолей лимфоидной ткани. Данная методика позволяет определить маркеры лимфоцитов -специфические антигены/CD (белки, рецепторы) на поверхности Т-лимфоцитов. Это позволяет выявить наличие опухолевых клеток, вид лимфоцитов, оценить функциональное состояние клеток опухоли и возможный темп роста опухоли, т.е. дать прогноз.

Большинство случаев грибовидного микоза характеризуется наличием инфильтрата из α/β Т-хелперов с иммунофенотипом βF1+CD3+CD4+CD5+CD7+CD8–CD45RO+, реже встречаются Т-цитотоксический (βF1+CD3+CD4– CD5+CD8+) и γ/δ (βF1–CD3+CD4+CD5+CD8+). Определяется увеличение CD4+ и снижение CD7– лимфоцитов в периферической крови и костном мозге. Для установления уровня пролиферативной активности опухолевых клеток с помощью иммуногистохимического исследования оценивают уровень протеина Ki-67.

Наиболее достоверным диагностическим методом является ПЦР-исследование для идентификации реаранжировки гена γ-цепи Т-клеточного рецептор (ТКР). Т-клеточный рецептор (ТКР, TCR) – гетеродимер, состоящий из двух типов цепей. Появление клона Т-лимфоцитов при опухоли сопровождается появлением популяции клеток с одинаковой перестройкой генов ТКР (моноклональность ТКР). Более 90% от всех Т-клеток экспрессируют αβ-TКР и примерно 5% – γ/δ цепи TКР. Однако, определение моноклональности Т-лимфоцитов инфильтрата является стабильным признаком только в опухолевой стадии в связи с низкой чувствительностью метода.

В настоящее время достаточно широко применяются (больше в научных исследования) молекулярно-генетические исследования с целью выявления нарушений/мутаций в генах при лимфомах, участвующих в регуляции клеточно деления и обеспечения нормальной работы ДНК.

У больных грибовидным микозом обнаружено увеличение уровня экспрессии ядерного фактора ТОХ необходимого для развития CD4+ Т-клеток в тимусе, определено снижение экспрессии генаRB1 контролирующего клеточной деление, повышение уровня экспрессии циклина D1, оказывающие воздействие на клеточный цикл. Обнаружены мутации гена FAS, участвующего в запрограмированной гибели (апоптозе) лимфоцитов и нарушения экспрессии генов JUNB и JUND – регуляторов транскрипции (построение РНК с ДНК). Показана роль JAK/STAT-сигнальной системы (регуляторные молекулы/белки, которые ведут к активации генов) в развитии канцерогенеза при грибовидном микозе, поскольку на поздних стадиях грибовидного микоза повышенная активация STAT5 и STAT3. В свою очередь эта система активируется под действием интерлейкинов - IL2RA,IL-2, IL-7, IL-15. В ряде исследований показано, что STAT4 может быть ранним диагностическим маркером грибовидного маркера, поскольку уровень экспрессии гена STAT4 зависит от стадии заболевания. В гене STAT4 закодирована последовательность белка STAT4, передающего сигналы от ряда интерлейкинов в Т-лимфоциты.

Методы молекулярной диагностики позволяют выявлять мутации в генах при Т-клеточных лимфомах кожи (KRAS, NRAS, MAP2K1, NF1, BRAF, CARD11, PRKG1, MAPK1), приводящих к повышению активности сигнального пути MAPK, а также в генах TP53, PLCG1, CARD11, ARID1A, NCOR1, FAT1, TET2, которые в конечном итоге изменяют регуляцию клеточного деления и способствуют появлению опухолевого клона клеток.

Для выявления пораженных периферических лимфатических узлов и различных органов назначают УЗИ периферических лимфатических узлов, КТ органов брюшной полости, грудной клетки и малого таза. При необходимости возможно проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ).

Рутинные лабораторные исследования – кинический анализ крови, биохимическое исследование самостоятельного значения не имеют и назначаются для оценки текущего состояния и возникающих осложнений.

Дифференциальная диагностика грибовидного микоза проводится с заболеваниями, имеющих сходные морфологические элементы - псориаз, экзема, атопический дерматит, с более редкими заболеваниями - склеродермия, кольцевидная центробежная эритема Дарьe, красный отрубевидный лишай Девержи, злокачественными новообразованиями кожи. Дифференциальная диагностика осуществляется также с рядом инфекционных заболеваний - микоз гладкой кожи, вторичный сифилис.

Основные используемые лабораторные исследования.

• Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ).
• Биохимическое исследование крови (включая ЛДГ).
• Морфологическое исследование – выявление клеток Лутцнера.
• Иммуногистохимическое исследование крови и биопсийного материала.
• Иммуфофенотипирование лимфоцитов (CD45RО, CD3, CD43, CD20, CD4, CD8, CD7, CD25, CD30, ALK, Ki-67 и Granzyme B).
• Исследования T-клеточной клональности (выявления опухолевого клона клеток по гену Т-клеточного рецептора /TCR) методом ПЦР в крови и биопсийном материале.

Дополнительные используемые лабораторные исследования.

• Выявление мутаций в генах - KRAS, NRAS, MAP2K1, NF1, BRAF, CARD11, PRKG1, MAPK1, TP53, PLCG1, CARD11, ARID1A, NCOR1, FAT1, TET2.
• Исследование экспрессии генов STAT3, STAT4, STAT5.

Основные используемые инструментальные исследования.

• УЗИ лимфатических узлов.
• МРТ пораженных участков.
• Позитронно-эмиссионная томография/ПЭТ-КТ (позитронно-эмиссионная томография с фторооксиглюкозой).

Лечение

Одним из перспективных направлений терапии при Т-клеточных лимфомах кожи является развитие терапевтических стратегий, нацеленных на ранние клетки-предшественники лимфомы.

Для лечения грибовидного микоза применяются препараты первой и второй линии, включая кортикостероиды, фото- и лучевую терапию, иммунотерапию (интерферон - альфа) и ретиноиды, а также химиотерапевтические препараты (вориностат, хлорамбуцил, доксорубицин, гемцитабин). Однако данные методы терапии оказываются малоэффективными или дают кратковременный эффект.

Наилучшие результаты в лечении грибовидного микоза достигаются в случае начала лечения на ранних стадиях – эритематозной или инфильтративно-бляшечной стадиях. На поздних стадиях лечение носит паллиативный характер.

На ранних стадиях применяют местное лечение хлорметином с достижением довольно длительной ремиссии у 20% пациентов. Хорошие результаты показаны при облучении всего тела.

Высокоэффективным методом лечения грибовидного микоза служит сочетание ПУВА-терапии, которая основана на сочетанном использовании фотосенсибилизатора фурокумаринового ряда и ультрафиолетового излучения длинноволнового диапазона с одновременным назначением интерферона -альфа.

В качестве монохимиотерапии грибовидного микоза назначают - лейкеран или проспидин. Полихимиотерапия проводят курсами препаратов по схеме А-CHOP-14 алемтузумабом, циклофосфаном, адриамицин, винкристином, метотрексат, блеомицином, преднизолоном.

В качестве препаратов целенаправленно (таргетного) действия применяют алемтузумаб (Кэмпас) – моноклональное антитело анти-CD52 как иммунодепрессант. Действие препарата основно на его связывании с антигеном CD52, расположенного на лимфоцитах, приводя к их уничтожению.

Осложнения

Грибовидный микоз может прогрессировать в крупноклеточную лимфому высокой степени злокачественности, при которой продолжительность жизни больных не превышает 3 лет.

Профилактика

Профилактики от грибовидного микоза не существует.