Нейрофиброматоз II типа

Описание

Нейрофиброматоз II типа – редкое наследственное заболевание из группы факоматозов с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся появлением множественных доброкачественных новообразований в центральной и периферической нервной системах, наличием билатеральных шванном при минимальных кожных и экстраневральных симптомах. Доброкачественные опухоли представлены преимущественно двусторонними шванномами VIII пары черепных нервов.

Гистологически шваннома – это доброкачественная опухоль оболочек нервов/шванновской оболочки, возникающая из практически или полностью дифференцированных шванновских клеток. Двусторонние вестибулярные шваноммы проявляются симптомами уже с детского возраста – потеря слуха, слабость мышц лица, головная боль. Шванномы могут образовываться в любом месте в организме, где имеются нервы со шванновскими клетками. Излюбленная локализация опухолей на VIII нерве при нейрофиброматозе II типа до настоящего времени остается необъяснимой.

Распространенный термин «факоматозы» означает – нейроэктодермальные или эктомезодермальные дисплазии (нарушение развития), которые представляют группу наследственных заболеваний, с прогрессирующим течением, при которых на ранних стадиях эмбриогенеза происходят нарушения роста и дифференцировки клеток одного или нескольких зародышевых листков.

Нейрофиброматозы – группа наследственных заболеваний, характеризующихся появлением множественных доброкачественных и реже злокачественных опухолей центральной и периферической нервной системы. В настоящее время группа включает 3 нозологии: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз.

Аутосомно-доминантный тип наследования подразумевает, что для реализации клинических проявлений болезни достаточно одного мутированного гена, доставшегося от одного из родителей. Риск наследования ребенком патологии при наличии болезни у одного из родителей составляет 50%, у обоих родителей - 75%.

Первые описания болезни относятся к 1822 году, когда у пациента была выявлена слепота и нарушение слуха, а после смерти при вскрытии обнаружена опухоль в области слуховых нервов. Далее немецким врачом фон Реклингхаузеном была описана сходная болезнь, представленная как нейрофиброматоз I типа. Эти два вида патологии в 1916 году были объеденены под общим названием «болезнь Реклингхаузена». Но, только после молекулярно-генетических исследований было выяснено, что в основе болезней лежат мутации различных генов, результаты которых были опубликованы в 1985 и 1987 году. Тогда же были выявлены принципиальные отличия в патогенезе нейрофиброматоза 1-го и 2-го типов. Было доказано, что это совершенно разные заболевания, требующие различного клинического подхода.

По ряду данных в среднем распространенность болезни составляет 1 случай на 56 161 человека. По данным статистики, из исследований проведенных в Англии, заболевание выявляется как 1: 25.000 населения.

У пациентов развиваются опухоли нервной системы различного происхождения (шванномы, менингиомы, эпендимомы, астроцитнейрофибромы), регистрируется периферическая невропатия, офтальмологические и кожные поражения.

У пациентов с нейрофиброматозом II типа развиваются только доброкачественные опухоли, но, тем не менее, их качество жизни прогрессивно снижается, что объясняется локализацией опухолей и побочными эффектами лечения. Общая выживаемость после верификации диагноза составляет 67 % через 10 лет и 38 % через 20 лет. Несмотря на доброкачественную природу новообразований, заболевание часто приводит к летальному исходу вследствие формирования внутричерепных неоперабельных опухолей, нарушающих функции мозга.

Какую минеральную воду можно пить беременным: столовая или лечебная, c газом или без?

Какая минералка пойдёт на пользу во время беременности: выбираем эффективную для питьевого режима будущей маме.

Симптомы

Клиническая симптоматика при нейрофиброматозе II типа очень разнообразна. Это обусловлено крайне широким спектром патологических изменений, развивающихся у таких пациентов. Чаще всего это односторонняя или двусторонняя тугоухость за счет шванном VIII пары черепных нервов, также могут быть проявления периферической невропатии за счет шванном других пар черепных нервов. Билатеральные вестибулярные шванномы, наблюдаются почти у 90 % пациентов.

В среднем клинический дебют происходит в 18-24 года, а билатеральные вестибулярные шванномы развиваются к 30 годам, однако манифестация может происходить в широких возрастных пределах (60– 70 лет). Как правило, ранний клинический дебют - до 25 лет ассоциирован с более тяжелым течением заболевания и характеризуется высокой скоростью роста опухолей (тип Вишарт). Для пациентов с более поздним клиническим дебютом, регистрирующимся после 25 лет прогноз заболевания более благоприятный (тип Гарднер).

Чаще всего пациенты обращаются к врачу в связи со снижением слуха или с появлением шума в ушах, которые в начале заболевания носят односторонний характер. Данные жалобы могут сопровождаться головокружением и атаксией. Симптомы односторонней или двусторонней тугоухости возникают из-за развития шванном VIII пары черепных нервов. Могут быть проявления периферической невропатии за счет шванном других пар черепных нервов. В 20–30 % случаев у этих пациентов помимо вестибулярных шванном выявляют менингиомы, спинальные или периферические опухоли. Нередко заболевание манифестирует нейропатией лицевого нерва, которая не поддается лечению. У небольшого числа пациентов (около3%) определяется полимиелитоподобный синдром. У значительной части больных (60–80 % пациентов) регистрируются нарушения зрения в виде катаракты, возможно развитие ретинобластомы, гемартромы, менингиомы зрительных нервов и других новообразований. Офтальмологические проявления обусловлены поражением хрусталика, сетчатки или зрительного нерва. Периферические или центральные лентикулярные катаракты могут присутствовать даже у очень маленьких детей.

Отмечаются кожные узелки и другие поражения, которые включают кожные нейрофибромы и пятна по типу «кофе с молоком». Гиперпигментные пятна по типу «кофе с молоком» встречаются у 42–47 % пациентов, однако не являются облигатным признаком. Возможно появление боли и онемение из-за шванном периферических нервов. Могут наблюдаться судороги и другие очаговые неврологические симптомы.

Нередко у пациентов с нейрофиброматозом II типа встречаются невестибулярные шванномы, эпендимомы и менингиомы, клинические проявления при этом определяются локализацией опухолей и распространенностью опухолевого процесса.

Такая клиническая разнородность, выявляемая при нейрофиброматозе, объясняется распространенностью соматического мозаицизма, т. е. явления, при котором в организме присутствуют клетки с мутантной и нормальной аллелью гена NF2 в котором закодирована последовательность белка, нарушения в котором становятся причиной болезни. У пациентов с мозаичной формой нейрофиброматоза II типа вестибулярная шваннома может развиться на одной стороне, также реже встречаются спинальные менингиомы и спинальные шванномы, практически не встречается катаракта. Полагают, что мозаичные формы составляют примерно треть от всех случаев болезни и характеризуются лучшим прогнозом

Формы

Исходя из характера клинического нейрофиброматоз II типа выделяют 3 основных фенотипа болезни: 1. Врожденный, характеризующийся появлением билатеральных вестибулярных шванном в первые месяцы жизни. Возможно и бессимптомное течение в течение 10-20 лет;

• Среднетяжелый тип – тип Гарднера, с манифестаций обычно в возрасте 22-27 лет, характеризующийся возникновением двухсторонним вестибулярных шанном;
• Распространенный тип – тип Вишарта, характеризующийся развитием множественных опухолей центральной нервной системы и частым развитием вестибулярных шванном обычно в возрасте 30 лет.

В 2017 году разработана прогностическая шкала тяжести течения нейрофиброматоза на основании типа мутации:

• IA - предполагаемый соматический мозаицизм;
• IB - подтвержденный соматический мозаицизм;
• 2A –легкий тип;
• 2B – средний тип;
• 3 – тяжелый тип.

Причины

В основе заболевания лежит мутация в гене NF2, в котором кодирован белок нейрофибромин-2 (син. мерлин/шванномин - белок эзрин-радиксин-моэзинового семейства) расположенном на длинном плече хромосомы 22. К настоящему времени выявлено около 200 различных мутаций этого гена.

При этом примерно в 50 % случаев мутации являются спорадическими, т.е. возникают без очевидного наследственного генеза и в семейном анамнезе пациентов нет сведений о нейрофиброматозе.

Белковый продукт гена NF2 принимает участие во взаимодействии компонентов цитоскелета и клеточной мембраны. Этот белок отвечает также за процессы пролиферации клеток, а клетки с мутированным геном NF2 неспособны образовывать стабильные клеточные контакты и не испытывают контактного торможения клеточного роста, т.е. проявляет себя как онкосупрессор.

Повреждения в данном гене приводят к образованию опухолей - спорадических шванном и менингиом по всему организму, так и развитию злокачественных мезотелиом, опухолей, которые на первый взгляд не связаны с нейрофиброматозом II типа.

Методы диагностики

Диагностика нейрофиброматоза проводится отоларингологом, онкологом, специалистами других областей медицины - неврологом, дерматологом, офтальмологом, хирургом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, применения лабораторных и инструментальных методов обследования.

Одними из диагностических критериев в диагностике нейрофиброматоза II типа являются Манчестерские диагностические критерии от 2016 года. Другие критерии – Baser от 2011 года.

Согласно Манчестерским критериям диагноз выставляется при наличии следующих признаков: A. В наличии двухсторонняя вестибулярная шваномма (невринома VIII нерва, развивается из клеток верхней преддверной части преддверно-улиткового нерва); B. Имеется родственник 1-й линии с нейрофиброматозом II типа и односторонняя/унилатеральная вестибулярная шваномма; C. имеется родственник 1-й линии с нейрофиброматозом II типа или унилатеральная вестибулярная шваномма и 2 признака из следующих – катаракта, менингиома, глиома, шваннома, кальцификаты в головном мозге; D. Наличие множественных менингиом (2 и более) и 2 признака из следующих - унилатеральная шваномма, глиома, шваннома, кальцификаты в головном мозге, катаракта.

В выявлении опухолей и постановке первичного диагноза доминирующая роль отводится методам инструментальной диагностики: магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ). Ведущим методом визуализации новообразований головного мозга является МРТ, при помощи которого можно обнаружить вестибулярные опухоли диаметром в несколько миллиметров. КТ применяют обычно при наличии противопоказаний для выполнения МРТ, но он также является высокоточным методом диагностики выявления структурных изменений.

Изменения зрения и нарушение слуха проводится методами, принятыми в офтальмологии и отоларингологии (аудиометрия, электрокохлеаграфия).

Окончательный диагноз выставляется после проведения генетического анализа гена NF2. Методы молекулярного анализа позволяют выявить миссенс-мутации, нонсенс-мутации в разных экзонах, инсерции и делеции, мутации сплайсинга.

Основные используемые лабораторные исследования

• Выявление мутаций в гене NF2.
• Гистологическое исследование тканей новообразований.

Основные используемые инструментальные исследования

• МРТ, КТ головного мозга.
• Офтальмологические методы исследования.
• Аудиометрия, электрокохлеаграфия.

Лечение

Основным методом лечения вестибулярных шванном и других видов опухолей является хирургическое вмешательство/радиохирургия, лучевая терапия. Поскольку в вестибулярных шванномах (как и при ряде других опухолей) происходит повышении экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов/ VEGF и его рецептора 1-го типа VEGFR1, то хорошие результаты в торможении опухолевого роста показывают следующие препараты: ингибитор VEGF бевацизумаб, ингибитор EGFR лапатиниб и ингибитор mTOR эверолимус.

Для сохранения слуха пациенты с нейрофиброматозом II типа осматриваются врачом-аудиологом. Пациентам с критическим снижением или полной потерей слуха проводят кохлеарную и стволомозговую слуховую имплантацию, в том числе после лучевого лечения.

Осложнения

Основными осложнениями при нейрофиброматозе II типа являются фактически типичные признаки болезни - глухота, вестибулярные нарушения, развитие катаракты.

Профилактика

Профилактики нейрофиброматоза II типа не существует. При планировании беременности при наличии в семье случаев болезни следует пройти медико-генетическое консультирование.