Опухоли вилочковой железы

Описание

Тимома – злокачественная опухоль вилочковой железы/тимуса эпителиальной природы, характеризующаяся медленным ростом, склонностью к местному распространению.

Вилочковая железа (тимус) крайне важный орган человека. Это один из центральных органов иммунной системы в котором из клеток-предшественников дифференцируются различные субпопуляции T-лимфоцитов, за счет которых осуществляется контроль за иммунным ответом.

Тимома – одна из самых частых опухолей среди новообразований передневерхнего средостения. Средостение – анатомическая область, в которой помимо тимуса располагаются сердце и сосуды, трахея, пищевод, грудной лимфатический проток, диафрагмальные нервы.

Типичная локализация метастазов – в пределах гемиторакса, по плевре, перикарду, диафрагме. Тимома склонна к поздним рецидивам даже после радикального хирургического лечения.

Эпителиальные опухоли вилочковой железы (тимомы, карциномы, нейроэндокринные опухоли) являются самыми частыми (47%) новообразованиями переднего средостения у взрослых. Всего частота новообразований средостения в структуре онкологических заболеваний составляет около 1% .

Первые описание новообразования вилочковой железы/тимуса относятся к 1867 году. Позже стали появляться работы о наличии опухолей в тимусе, которые обнаруживались посмертно на аутопсии. В 1900 году было предложено называть все опухоли вилочковой железы тимомами, исходя из локализации опухоли. Однако считается, что термин «тимома» является недостаточным, поскольку он не отражает значительное разнообразие опухолей вилочковой железы и их гистогенез, а лишь указывает на органную принадлежность.

В 2004 году было дано определение тимом и карциномы вилочковой железы.

Тимомы – это опухоли, которые возникают из эпителиальных клеток или дифференцируются в направлении эпителиальных клеток тимуса, независимо от наличия и относительного количества неопухолевых лимфоцитов. Злокачественный потенциал тимом либо отсутствует, либо низкий или умеренный.

Рак вилочковой железы – опухоль с выраженными цитологическими признаками атипии, почти постоянной инвазивностью и отсутствием органоспецифичных (тимусо-подобных) признаков.

Тимомы, обычно, обладают низким/умеренным потенциалом злокачественности, склонны к местному распространению и редко метастазируют. Рак вилочковой железы характеризуется быстрым ростом, прорастанием в окружающие органы средостения, ранним появлением метастазов.

В классификации ВОЗ от 2015 года эпителиальных опухолей вилочковой железы тимомы отнесены к злокачественным новообразованиям. Рак тимуса по разным данным составляет от 5 до 22% всех эпителиальных опухолей вилочковой железы. Наиболее часто морфологически обнаруживается плоскоклеточный рак (около 70% от всех случаев).

Тимомы считаются редкими опухолями, заболеваемость в мире составляет от 2,2 до 3,2 на миллион населения в год. Частота встречаемости, по данным онкологической статистики США, составляет 0,13 на 100 000 населения. В странах Европы этот показатель составляет 1,7 на миллион населения в год. На долю данного заболевания приходится 20–25 % от всех опухолей средостения и до 50 % новообразований переднего средостения. Предполагают, что реальная частота возникновения тимом выше. Это связано с тем, что тимомы без инвазии ранее расценивались как доброкачественные новообразования и могли не учитываться при регистрации как злокачественные опухоли.

Тимомы могут встречаться в любом возрасте, а пик заболеваемости приходится на период с 55 до 65 лет. У детей тимомы регистрируются в редких случаях. Этот вид опухоли одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, с небольшим преобладанием среди заболевших женщин старшей возрастной группы.

Симптомы

Тимомы относятся к медленно растущим опухоли, с потенциалом местного распространения, поздними рецидивами, редким метастазированием. Без ивазивного роста (прорастания в окружающие ткани) они протекают бессимптомно. Почти в 2/3 случаев тимома инкапсулирована, а у 30-35% пациентов регистрируется инвазивный рост опухоли. Основным признаком злокачественной тимомы, кроме метастазирования, является наличие инвазии в органы и ткани грудной полости, т. е. выход за пределы капсулы опухоли. Наиболее часто прорастание опухоли происходит в прилежащую плевру или перикард.

Тимомы, как правило, локализуются в переднем средостении, редко – в других его отделах.

Возможны эктопические варианты (вне тимуса) локализации соответственно путям миграции эмбриональной закладки тимуса: мягкие ткани шеи, дно полости рта, щитовидная и околощитовидная железы, среднее средостение, легкие, плевра.

Клинические проявления тимом определяются их размерами, характером роста, эндокринной активностью.

Примерно у 30% больных они протекают бессимптомно, выявляются случайно при лучевых методах исследования по поводу других причин. Клинические проявления опухолей вилочковой железы разнообразны, неспецифичны и указывают лишь на наличие патологического объемного образования в средостении. Ни один из этих симптомов за исключением кроме миастении не является патогномоничным для опухолей вилочковой железы. Однако появление симптомов сдавления позволяет судить о злокачественности и распространенности опухолевого процесса.

Основными жалобами в 40% случаев тимом являются жалобы на болевой синдром в области грудной клетки и кашель, которые связанны с локальным воздействием опухоли. Появление эти симптомов связывают с увеличением размеров опухоли. У некоторых больных встречаются эпизоды повышения температуры тела и ночной пот.

Больные предъявляли также жалобы на чувство сдавления, одышку и слабость. Отмечались признаки синдрома сдавления верхней полой вены (синдром верхней полой вены). Синдром верхней полой вены определяется у 11% больных. Причиной одышки может являться как непосредственная компрессия дыхательных путей, так и нарушение нейромышечной связи, обусловленное миастеническим синдромом.

Особенностью эпителиальных опухолей вилочковой железы является связь с аутоимунными заболеваниями. Полагают, что это происходит в результате иммунологических нарушений и, поэтому, у одного пациента может наблюдаться поражение нескольких органов и систем. Самым частым аутоиммунным заболеванием при опухолях вилочковой железы является сочетание с миастенией. В результате нарушений иммунная система человека вырабатывает антитела – аутоантитела, блокирующих работу ацетилхолиновых рецепторов, участвующих в проведении нервно-мышечного проведения импульсов, что нарушает работу мышц. Этот феномен регистрируется в 25% - 40 % случаев. По другим данным синдром обнаруживается у 30-65% больных с тимомой. Пациенты, у которых заболевание сопровождается миастеническим синдромом, значительно моложе основной группы, у них средний возраст составляет 30 лет.

Миастения (Myastenia Gravis) – это аутоиммунное заболевание, клинически проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью разных групп поперечно-полосатых мышц c нарушением произвольных движений, дыхания, глотания, дизартрией (нарушением речи). Мышечная слабость при поражении соответствующих черепно-мозговых нервов проявляется птозом, диплопией (двоение в глазах), дисфонией (нарушение голоса – хриплость, фальцет, слабый, дрожащий, вибрирующий), дисфагией (нарушение глотания). Дисфагия возможна и при сдавлении пищевода при росте опухоли. Далее может возникать прогрессирующая слабость мышц туловища и конечностей. Особенно опасны случаи, когда затрагивается дыхательная мускулатура.

Из-за дефектов в работе иммунной системы нередки случаи сочетание тимомы с паранеопластическими синдромами (клинические не метастатические проявления опухоли, определяемые вне ее первичной локализации). Среди таких синдромов, помимо миастении, преобладают аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, (СКВ), тиреоидит Хашимото, полимиозит, коагулопатии, аутоиммунные гемоцитопении, прогрессирующий системный склероз и другие заболевания.

Формы

Исходя из морфологического строения все опухоли вилочковой железы делят на 2 большие группы. В 1-ю группу входят новообразования тимуса, гистогенез которых связан с эпителиальным компонентом вилочковой железы (тимома, рак тимуса). Во 2-ю группу отнесли опухоли, гистогенез которых не связан с эпителиальным компонентом (карциноиды, герминогенные опухоли, лимфомы, мягкотканные опухоли, гиперплазия и кисты вилочковой железы). Деление тимом на доброкачественные и злокачественные в определенной степени условно.

Тимомы включают в себя группу злокачественных неоплазм, которые в зависимости от морфологического строения подразделяются на 6 типов тимом - А, АВ, В1, В2, В3, С. Выделяют и редкие формы тимом.

В редакции ВОЗ от 2015 года классификации эпителиальных опухолей вилочковой железы тимомы отнесены к злокачественным новообразованиям - тимома тип А, тимома тип АВ, тимома тип В1, тимома тип В2 , тимома тип В3 и злокачественная тимома 2-го типа/рак тимуса - тип С. По мере прогрессирования от А к С отмечается ухудшение прогноза, снижение общей и безрецидивной выживаемости.

В тоже время для клинического использования более удобна современная классификация опухолей и кист средостения.

По гистологическому строению различают следующие типы рака тимуса: плоскоклеточный рак, базалоидный рак, мукоэпидермоидный рак, лимфоэпителиомоподобный рак, светлоклеточный рак, саркоматоидный рак, папиллярная аденокарцинома, рак тимуса с признаками аденокистозноподобного рака, муцинозная аденокарцинома, NUT карцинома, недифференцированный рак.

К редким формам рака вилочковой железы отнесены гепатоидный рак, железистоплоскоклеточный рак.

Причины

Этиология эпителиальных опухолей вилочковой железы не выяснена. В канцерогенезе тимом предполагается участие некоторых вирусов. Эта гипотеза основана на том, что в В-клеточном инфильтрате тимом у пациентов с миастенией обнаруживают вирус Эпштейн-Барр. Описывают единичные случаи заболевания тимомой после лучевого воздействия, ВИЧ- инфекции и после трансплантации органов. В качестве факторов риска не исключают роль генетических факторов.

Механизм развития миастенического синдрома у больных тимомой связан с выработкой аутоантител к рецепторам ацетилхолина и титина, белка, мутации в котором могут вызывать несколько видов миопатий. Среди всех пациентов с данным синдромом, в среднем у 45%-50 % (30–65 %) пациентов он выявляется при тимоме. Однако только у 10–15 % пациентов с миастенией непосредственной ее причиной заболевания является тимома.

Методы диагностики

Диагностика новообразований вилочковой железы осуществляется врачом-онкологом, хирургом на основании данных клинического осмотра. Подтверждение диагноза обязательно проводится при помощи гистологического исследования ткани опухоли с целью установления ее клеточного строения.

Материал для цитологического и гистологического исследования получают при помощи тонкоигольной аспирационной биопсии, проводимой под контролем компьютерной томографии или УЗИ. Диагностическая чувствительность цитологического метода составила 87,3%, специфичность - 94,5%.

Начальные этапы диагностики складываются из оценки клинического статуса пациента и выявления характерных клинических признаков тимомы при ее увеличении в объеме с признаками компрессии – боль за грудиной, нарушение дыхания, кашель, появление симптомов миастении.

К инструментальным методам диагностики новообразований тимуса относят - рентгенография, ультразвуковое исследование (УЗИ), пневмомедиастинографию (рентгенография средостения после введения в клетчатку средостения газа), компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), радиоизотопное сканирование, применение ангиографических технологий.

Необходимо УЗИ надключичных областей, а при обнаружении измененных лимфатических узлов следует выполнять их биопсию.

Основными методами выявления новообразований средостения являются методы лучевой диагностики. Тимомы в бессимптомной стадии обычно случайно выявляют при рентгенологическом исследовании.

КТ средостения рекомендуется выполнять во всех случаях, когда нельзя исключить тимому или миастению. Компьютерная томография (КТ) с внутривенным контрастированием обладает хорошей информативностью при исследовании новообразований вилочковой железы. Метод предоставляет информацию о размере опухоли, характеристиках плотности, взаимоотношении с соседними органами и крупными сосудами, наличии метастазов в плевральной полости и диафрагме. Исследование позволяет выявить опухоль тимуса на самых ранних стадиях.

Считается, что наиболее достоверную информацию о наличии патологии в тимусе и распространении поражения обеспечивает проведение МРТ. Метод также информативен при наличии кистозных изменений и кровоизлияний в опухоли. Выполнение МРТ позволяет также отличить сосудистые структуры средостения и сосудистые аномалии от опухоли.

Применение одновременно позитронной эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой и компьютерной томографии (ПЭТ с 18ФДГ/КТ) позволяют дифференцировать тимомы низкого риска (А, АВ, В1) от тимом высокого риска (В2, В3) и рака тимуса.

Осмотр трахеобронхиального дерева при проведении бронхоскопии дает возможность выявить прорастание и сдавление, смещение трахеи и бронхов опухолью.

Медиастиноскопия (хирургическая манипуляция в сочетании с эндоскопией) предназначена для выявления лимфатических узлов переднего средостения путем их визуального исследования и выполнения пункционной или прямой биопсии.

При помощи видеоторакоскопии можно увидеть опухоль средостения, определить ее распространенность, связь с окружающими органами и выполнить прицельную биопсию новообразования для последующего гистологического исследования.

Диагноз миастении устанавливают на основании анализа электромиографии с использованием теста применения ингибиторов ацетилхолинэстеразы и выявления антител в крови к рецептору ацетилхолина.

Большинство эпителиальных опухолей тимуса не требует иммуногистохимического исследования для подтверждения диагноза, однако в некоторых случаях возникают вопросы при дифференциальной диагностике микроскопически сходных опухолей.

Дифференциальная диагностика тимом проводится с другими опухолевыми заболеваниями - лимфогранулематозом, тератомой, раком легкого. Необходимость дифференциальной диагностики возникает при наличии герминогенных опухолей средостения, лимфом, доброкачественных образований тимуса: гиперплазией, кистой тимуса, а также с внутгригрудным зобом.

Основные используемые лабораторные исследования

• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови.
• Антитела к рецептору ацетилхолина (Acetylcholine receptor antibody).

Основные используемые инструментальные исследования

• Рентгенография средостения.
• Ультразвуковое исследование средостения.
• Компьютерная томография (КТ).
• Магнитно-резонансная томография (МРТ).
• Позитронная эмиссионная томография с фтордеоксиглюкозой и компьютерной томографии (ПЭТ с 18ФДГ/КТ).
• Радионуклидные методы диагностики (неорганические коллоиды, меченные 198Au, сернистый коллоид 99mTc, 131I микроагрегат альбумина, цитрат 67Ga).
• Бронхоскопия.
• Медиастиноскопия.
• Видеоторакоскопия.
• Электромиография (диагностика миастении).

Лечение

До настоящего времени хирургический метод является «золотым стандартом» в лечении больных с новообразованиями вилочковой железы.

Показания к хирургическому лечению обосновываются медленным ростом тимом, редкостью метастазов, выявлением локальной инвазии капсулы опухоли лишь у 30–40% больных. Радикальность операции является важнейший фактор прогноза хирургического лечения больных с тимомами. Адекватным объемом хирургического вмешательства при новообразованиях вилочковой железы является тимомэктомия - удаление опухоли и всей ткани вилочковой железы с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами переднего средостения. Полное иссечение остатков вилочковой железы и окружающей клетчатки с лимфатическими узлами - обязательное условие удаления тимомы.

В случае полного удаления опухоли 5-летняя выживаемость составляет 90, 90, 60, 25 % для I, II, III, IV стадий соответственно.

После удаления тимомы при миастении через один-два года можно ожидать исчезновения проявлений мышечной слабости.

Частота местного рецидива после полного удаления опухоли составляет от 11 % до 19 %. При первой стадии риск местного рецидива невелик, частота возврата заболевания не превышает 3 % в сроки до 10 лет после операции. По мере увеличения стадии заболевания растет и частота местного рецидива: при II стадии - до 11 %, при III стадии - до 30 %.

Дополнительно проводится химио- и лучевая терапия. Лучевая терапия в самостоятельном варианте применяется при нерезектабельных опухолях в сочетании с химиотерапией. При инвазии II и III степеней любой гистологической формы тимомы операция возможна и в обязательном порядке должна быть дополнена химио- и лучевой терапией, так как без них результаты лечения неудовлетворительны.

Осложнения

Новообразования средостения, могут со временем достигать больших размеров, даже занимать всю половину грудной клетки, представляя так называемые "гигантские опухоли средостения". Компрессия (сжатие) жизненно важных органов приводит к появлению одышки, акроционозу, расширению вен грудной стенки и шеи, тахикардии, приступам стенокардии. При прорастании опухоли возникают деформация грудной клетки, из-за поражения нервов области шеи и грудного отделов появляется глазо-зрачковый комплекс (синдром Горнера) в виде сужения зрачков, опущения верхнего века, эндофтальма, нарушение выделения слезной жидкости. Возможны парез гортани и диафрагмы. У 2–5 % пациентов регистрируется аплазия красного ростка кроветворения.

Отдаленные метастазы встречаются менее чем в 5% случаев. Если наблюдаются метастазы, то чаще они локализуются в плевре, перикарде, диафрагме. Описаны единичные случаи метастазов тимомы в спинной мозг.

К наиболее частым хирургическим осложнениям относятся кровотечение и нагноение послеоперационной раны. Послеоперационная летальность по ряду исследований составила 7,1%. Среди причин ранней послеоперационной летальности основное место занимали тромбоэмболия легочной артерии, сердечно-легочная недостаточность и миастенический криз.

Профилактика

Профилактики от развития новообразований вилочковой железы не существует.

Советы

Если Вы заметили такие симптомы, как появление болей за грудиной, кашель, нарушение глотания, нарушение речи, не откладывайте обращение к врачу.