Лейкемия (син. лейкоз, белокровие) — злокачественное заболевание крови, развивающееся из—за избыточного появления в крови незрелых лейкоцитов. В конечном итоге неконтролируемая продукция незрелых форм приводит к угнетению воспроизводства нормальных клеток крови и появлению клинической симптоматики, характеризующей состояние цитопении (снижение числа клеток крови). Фактически лейкемия/лейкоз — это опухоль, происходящая из клеток кроветворения, находящихся в костном мозге.
Выделяют две группы лейкозов — острые и хронические.
Острые лейкозы — быстропрогрессирующие формы лейкоза, характеризующиеся замещением нормального костного мозга незрелыми бластными клетками (молодые клетки) без дифференциации их в нормальные зрелые клетки крови. Субстрат опухоли представлен незрелыми молодыми клетками — бластами. присутствующими в повышенном количестве в костном мозге.
Хронические лейкозы — это группа опухолевых заболеваний системы крови, основным субстратом которых являются созревающие и зрелые клетки миелоидного и лимфоидного ростков кроветворной системы, соответственно все хронические формы делят на две группы — лимфопролиферативные и миелопролиферативные.
Выделяют следующие основые виды лейкозов — острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз. По данным статистики первых два вида регистрируются у трети пациентов с лейкозами (более 30%), остальные определяются в интервале 11—15%.
Имеется очевидная возрастная ассоциация в развитии лейкозов. Острый лимфобластный лейкоз чаще выявляется в детском возрасте, а хронический лимфолейкоз в старшей возрастной группе.
Острый лимфобластный лейкоз — это злокачественное заболевание системы кроветворения, состоящее в появлении опухолевого клона из клеток — кроветворных предшественников линий лимфоидной дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет около 25 % от всех злокачественных опухолей у пациентов в возрасте до 18 лет и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста, составляя до 90% всех лейкозов у детей. По данным статистики заболеваемость этой формой лейкоза оценивается как 4: 100 тысяч детей. Пик заболеваемости у детей приходится на дошкольный возраст от 2 до 5 лет. Мальчики заболевают чаще.
Острый миелоидный лейкоз — опухолевое заболевание, связанное с мутацией в клетке—предшественнице гемопоэза, с нарушением дифференцировки и бесконтрольной пролиферация незрелых миелоидных клеток. Острый миелобластный лейкоз чаще обнаруживается у взрослых. Исходя из статистических данных, этой формой лейкоза заболевают в среднем 3—5 человек на 100 тыс. населения в год. Заболеваемость значительно увеличивается у лиц старше 60 лет, составляя12—13 случаев на 100 тыс. людей старше 80 лет.
Хронический лимфолейкоз — это опухолевый процесс, возникающий в костном мозге в результате опухолевого перерождения клетки—предшественницы лимфопоэза и накоплением зрелых злокачественных В—лимфоцитов. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом в периферической крови и миелограмме, лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, лимфаденопатией (увеличением лимфатических узлов), гепатоспленомегалиенй (увеличение печени и селезенки).
Хронический миелолейкоз — опухолевое заболевание, при котором опухоль развивается из ранних клеток—предшественниц миелопоэза, субстратом являются созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы, несущие приобретенную генную аномалию — филадельфийскую хромосому (Ph).
Симптомы
Выраженность клинических симптомов при лейкозах зависит от степени угнетения нормального кроветворения и проявления внекостномозговых симптомов.
При остром лимфобластном лейкозе замещение нормальных клеток крови опухолевыми клетками (лимфобластами) приводит к уменьшению в периферической крови количества зрелых клеток, развитию анемии, гранулоцитопении, лимфопении, моноцитопении и тромбоцитопении с развитием соответствующей клинической картины. Каких либо специфических клинических проявлений патологии нет. При проникновении лимфобластов в кровь и костный мозг заболевание реализуется в виде лейкоза, при инфильтрации бластами внекостномозговой лимфоидной ткани онкологический процесс протекает в виде лимфомы. Снижение числа эритроцитов приводит к развитию анемического синдрома. Уменьшение количества зрелых гранулоцитов, лимфоцитов и моноцитов приводит к развитию иммунодефицита и инфекционных осложнений. Нарастающая тромбоцитопения обусловливает появление геморрагического синдрома (кровоизлияний и кровотечений). Инфильтрация опухолевыми клетками органов приводит к лимфоаденопатии, гепатомегалии и спленомегалии.
Повышение температуры, потливости, слабости, снижение массы тела, артралгии и миалгии свидетельствуют о появлении интоксикации.
Пациенты с острым лимфлобластным лейкозом могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и суставах, появлением кровотечения износа и десен, а усугубление синдрома кровоточивости может приводить к желудочно—кишечному кровотечению, развитию язвенно—некротической ангины. Увеличению печени и селезенки проявляется болями в животе, расширение средостения может проявиться развитием синдрома сдавления, определяется увеличение яичек у мальчиков. Развитие нейролейкемии (поражение ЦНС) проявляется симптомами поражения черепно—мозговых нервов, появлением менингеальных симптомов. Фактически, при лейкозе происходит поражение всех органов и тканей, включая поражение легких, сердца и почек. Поражение мочеполовой системы проявляется лейкозной инфильтрацией яичек, предстательной железы, уретры, мочевого пузыря и яичников, определяется лейкемическая инфильтрация пищевода, желудка и кишечника.
Острый миелобластный лейкоз — клинические проявления обусловлены замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками, развитие анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении. Происходит инфильтрация органов опухолевыми клетками. Острый миелобластный лейкоз в ряде случаев обнаруживают случайно при поведении профилактических осмотрах. Дебют этой формы лейкоза появляется существенным повышением температуры тела, появлением слабости, интоксикации, кровоточивости. Часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, гиперплазия десен, инфильтрация кожи. Геморрагический синдром (кровоточивость) варьирует от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений. Пациенты могут предъявлять жалобы на боли в костях и суставах. Выявляется неврологическая симптоматика — в виде менингиальных симптомов (головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига), регистрируется парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и других групп.
Течение хронического миелолейкоза в большинстве случаев вначале может протекать бессимптомно. Почти у четверти пациентов патологический процесс определяется случайно при выполнении анализов крови при отсутствии клинических признаков. При переходе болезни в стадию клинических появлений больные предъявляют неспецифические жалобы на слабость, потливость, небольшую температуру, боль в левом подреберье, обусловленную увеличением селезенки.
Хронический лимфолейкоз на протяжении нескольких лет может протекать бессимптомно, а выявление лимфоцитоза заставит провести более углубленные исследования крови. Проявление клинических симптомов при хроническом лимфолейкозе зависит от стадии заболевания и длительности течения болезни. Регистрируется постепенное увеличение лимфатических узлов (в первую очередь шейных и подмышечных). Затем вовлекаются многие группы лимфоузлов, а их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению нормальной работы. По мере увеличения опухолевой массы пациенты, как и при других опухолевых процессах, предъявляют жалобы на слабость, быструю утомляемость, снижение массы тела, потливость, ночные приливы. На начальной стадия хронического лимфолейкоза признаки интоксикации отсутствуют, лейкоцитоз не превышает 40—50´109/л, признаки анемии не выражены, количество гранулоцитов и тромбоцитов либо нормальные или не существенно выражены. На развернутой стадии число лейкоцитов превышает 40—50´109/л с тенденцией к нарастанию. Терминальная стадия характеризуется выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения, развитием кахексии, повышенной восприимчивостью к инфекциям.
Формы
На основании морфологических, цитохимических, иммунологических и генетических свойств все виды лейкозов подразделяют на острые и хронические.
Исходя из предполагаемого нормального предшественника (клетки — предшественника) острые лейкозы подраздляют на лимфобластные и миелоидные лейкозы. Из лимфоидного предшественника образуются Т— и В—лимфоциты. Клетки миелоидного ряда представлены нейтрофилами, эозинофилами, базофилами и рядом других клеток.
Острые лейкозы — острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз представлены в основном опухолевыми бластными формами клеток (низкодифференцированными).
Острый лимфобластный лейкоз подразделяют на Ph—негативные острые лимфобластные лейкозы и Ph—позитивный острый лимфобластный лейкоз. Первый вид — группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph—t). В нее включены все В—клеточные и Т—клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.
Ph—позитивный острый лимфобластный лейкоз — вариант лимфобластного
лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического
(FISH метод) определяется филадельфийская хромосома.
Острые лимфобластные лейкозы — это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т— или В—клетках— предшественницах, поэтому выделяют — лимфобластный лейкоз/лимфома из В—клеток предшественников и лимфобластный лейкоз/лимфома из Т—клеток предшественников. В более 75% случаев выявляется В—клеточный вариант острого лимфобластного лейкоза.
Хронические лейкозы — хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз, характеризуются тем, что опухолевые клетки в основном представлены из более дифференцированных/зрелых клеток
Причины
Сред обсуждаемых причин развития лейкозов четко прослеживается изменение генетического материала клетки. Все опухолевые клетки генерируются из одной родоначальной клетки, которая прекратила свою дифференцировку на одной из ранних стадий созревания. Непосредственными причинами опухолевой трансформации клеток
считают следующие: 1. Ионизирующая радиация; 2. Действие химических веществ (бензол, продукты перегонки нефти) и лекарственных препаратов (цитостатики циклофосфан, лейкеран, азатиоприн, метотрексат, этопозид и др.); 3. Вирусная теория канцерогенеза (ретровирусы/ HTLV—1 — Т—лимфотропный вирус человека, тип 1; герпес—вирусы; вирус Эпштейна —Барр); 4. Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии (синдромы Клайнфельтера, Дауна, анемия Фанкони и др.).
Генез острого лимфобластного лейкоза из В—клеток предшественников связывают с мутациями/перестройками в генах: транслокация/t (9;22) с образованием гибридного гена — BCR—ABL1, Ph+—ALL; t (4;11q23) и образование химерного транскрипта KMT2A—AFF1; t(12;21) и образование гена — ETV6—RUNX1; t(5;14) — IGH/IL3; t (1;19) c образованием химерного гена TCF3—PBX1; внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 — iAMP21.
Среди Т— клеточных вариантов острого лимфобластного лейкоза описаны следующие наиболее часто встречающиеся мутации — перестройки генов TAL1, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2 и др., а также мутации в генах NOTCH1, FBXW7, PTEN.
Острый миелобластный лейкоз является следствием повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого происходят нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Его развитие связывают с изменениями (транслокациями) в генетическом материале клеток и появлением химерных генов: t(8;21) — RUNX1—RUNX1T1; inv(16)(p13.1q22) или t(16;16) — CBFB—MYH11; t(15;17) — PML—RARA; t(9;11) — MLLT3—MLL; t(1;22) — RBM15—MKL1.
В возникновении острого миелобластного лейкоза рассматривают ряд факторов, которые могут приводить к увеличению его частоты — контакт с химическими веществами (продукты перегонки нефти, бензол), повышенная радиация, после проведенной химиотерапии циклофосфамидом.
При хроническом миелоидном лейкозе филадельфийсая хромосома выявляется в 90—95% случаев — продукт транслокации генов между хромосомами 9 и 22. В результате чего онкоген ABL на 9—й хромосоме переходит и соединяется с геном BCR расположенного на 22—й хромосоме. Образовавшийся химерный ген ABL—BCR контролирует онкопротеин, который нарушает процессы пролиферации клеток и способствует развитию лейкоза.
Методы диагностики
Диагностика лейкемии проводится врачом—онкогематологом и осуществляется на основании данных анамнеза, клинического осмотра, сбора жалоб, обязательного применения лабораторных и инструментальных методов обследования.
Поскольку клинические симптомы часто носят неспецифический характер, то подтверждение диагноза острого лейкоза основывается на обязательном исследовании пунктата костного мозга (миелограмма) и цитохимической идентификации клеточного варианта острого лейкоза. Для определения степени зрелости клеток и варианта острого лейкоза проводят иммунофенотипрование клеток опухоли. Для этого проводят иммунофенотипирование по маркерам Т—и В—лимфоцитов — CD3, CD19, CD20, CD22.
В анализе крови при остром лимфобластном лейкозе выявляются бласты (незрелые/молодые клетки) — их число может составлять 90% от общего количества лейкоцитов. Определяются признаки анемии, панцитопения (снижение числа клеток крови) — тромбоцитопения, нейтропения. В костном мозге число бластов варьирует от 25—95%. При исследовании кариотипа при В—лимфобластном лейкозе обнаруживаются транслокации: t (9,22)/филадельфийская хромосома, t (4,11), t (5,14), t (8,14), t (12,21).
В биохимическом анализе крови при острых лейкозах определяется значительное увеличение активности ЛДГ, снижение количества белка, при поражении печени — повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) и увеличение содержания билирубина, снижение содержания глюкозы. Поражение почек приводит к повышению количества креатинина и мочевины.
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости — увеличение печени и селезенки. При проведении компьютерной томографии органов средостения обнаруживается лимфаденопатия.
При хроническом миелолейкозе при цитогенетическом исследовании пунктата костного мозга в гранулоцитах, моноцитах, эритроцитах и мегакариоцитах обнаруживается Ph—хромосома (филадельфийская хромосома), что служит достоверным критерием миелолейкоза в 95% случаев. В крови обнаруживается лейкоцитоз (число клеток более 100´109/л) с характерными изменениями в формуле крови: количество миелоцитов и нейтрофилов превышает количество метамиелоцитов, часто увеличено количество базофилов и эозинофилов. Химерный ген ABL—BCR определяют методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Диагноз острого миелоидного лейкоза устанавливают при обнаружении в костном мозге 20% бластных клеток и более. В общем анализе крови трехростковая цитопения (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения/нейтропения). Бластные клетки могут составлять 90—95 % всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов может превышать 50х109/л. Примерно в 15 % случаев в дебюте заболевания определяется лейкоцитоз более 100 х109/л.
При хроническом лимфолейкозе в начальной стадии число лейкоцитов не превышает 40—50´109/л, на развернутой стадия лейкоцитоз превышает 40—50´109/л и нарастает.
Основные используемые лабораторные исследования
- Клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ).
- Биохимический анализ крови (включая — креатинин, мочевина, билирубин, глюкоза, АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназа /ЛДГ).
- Общий анализ мочи.
- Миелограмма.
- Иммунофенотипирование клеток крови, костного мозга.
- Кариотипирование (выявление филадельфийской хромосомы).
- Выявление химерного ген аABL—BCR (метод флуоресцентной гибридизации in situ/FISH).
Основные используемые инструментальные исследования
- УЗИ печени, селезенки, лимфатических узлов.
- Компьютерная томография (КТ) органов средостения.
Лечение
При лечении лейкозов применяется химиотерапия в различных схемах, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, лучевая терапия, иммунотерапия (лечение моноклональными антителами), при обнаружении филадельфийской хросомомы в схему лечения добавляют ингибиторы тирозинкиназ. Поддерживающая терапия заключается в проведении курсов переливания крови (трансфузии эритроцитов, тромбоцитов), для профилактики инфекционных заболеваний в назначении антибактериальных препаратов.
Осложнения
К основным осложнениям лейкозов относят — присоединение вторичных инфекций, развитие кровотечений, поражение центральной нервной системы (нейролейкоз).
Профилактика
Специфической профилактики от лейкозов не существует. Необходимо избегать прямого контакта с рядом химических веществ (продукты перегонки нефти) и ионизирующего излучения.
