В12-дефицитная анемия (мегалобластная анемия, пернициозная анемия/болезнь Аддисона-Бирмера) – тяжелый вид анемии, возникающей из-за нарушения усвоения витамина В12. Заболевание характеризуется появлением аномальных эритроидных клеток – мегалобластов, прогрессирующей гиперхромной, макроцитарной анемией и нарушением развития других ростков кроветворения в костном мозге.
Анемия - состояние, характеризующееся уменьшением общего объема эритроцита, протекающее с понижением содержания гемоглобина и часто количества эритроцитов, нередко сопровождающееся их качественными изменениями.
Мегалобластные анемии – группа наследственных и приобретенных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты. Основной феномен дефицита витамина В12 состоит в нарушении созревания клеток эритроидного ряда. В результате чего среди предшественников эритроцитов в крови циркулируют мегалобласты (откуда и происходит название данного вида анемии) – большие по размеру клетки в которых ядро созревает медленнее по сравнению со созреванием цитоплазмы. Такие клетки не способны выполнять свою функцию, участвуя в переносе кислорода тканям.
Основные клинические проявления дефицита витамина В12 подразделяют на три группы: анемические, гастроинтестинальные и неврологические. Поскольку витамин В12 необходим для синтеза и восстановления миелина (вещество, образующее оболочку нервных волокон), то нередки и поражения нервной ткани. Неврологические признаки непостоянны, появляются гораздо позже и могут возникать даже при отсутствии анемии. Гастроинтестинальные изменения проявляются признаками атрофии слизистой желудочно-кишечного тракта.
Классическая картина В12-дефицитной анемии описана Томасом Аддисоном (Thomas Addison) в 1849 году. Он описал глоссит (воспаление языка) с характерными неврологическими проявлениями на фоне анемического синдрома. Для ее обозначения он употребил термин «идиопатическая анемия». Понятие «пернициозная анемия» - гибельная, впервые ввел немецкий терапевт А. Бирмер (1872 г.). Именно этот вид анемии, возникающей из-за нарушений усвоения витамина В12 вследствие недостатка/отсутствия специального вещества в желудке (фактора Касла) стал называть анемией Аддисона-Бирмера. Но только спустя 80 и почти 100 лет после описания клинической картины этого вида анемии были открыты витамин В12 и фактор Касла, что позволило понять механизмы ее развития и определить этиотропные методы лечения.
Следует сказать, что дефицит витамина B12 встречается гораздо чаще, чем это представлялось ранее и не является синонимом понятия «анемия». В целом частота всех видов анемий в популяции у лиц старше 65 лет превышает 10 %, старше 85 лет - 20 %, в стационарах достигает 40 %, у пациентов домов престарелых – 50-65 %.
Данные о распространенности пернициозной анемии могут отличаться в зависимости от методов диагностики. В среднем заболеваемость в разных странах составляет от 9 до 17 новых случаев на 100 тыс населения в год и от 0,13 до 0,2 % больных среди населения в целом. По другим данным в среднем частота впервые выявленной В12-дефицитной анемии составляет 10-20 случаев на 100 тыс. населения в год. Отмечается увеличение частоты анемии в зависимости от возраста больных. Частота В12-дефицитных анемий составляет это один из наиболее частых видов анемий у пациентов пожилого и старческого возраста. У детей мегалобластная анемия встречается редко. В возрасте от полугода до одного года пернициозная анемия наблюдается у 1 ребенка на 1 млн детей, от 1 до 10 лет - 1:10 000, 30–40 лет - у1:5000 и в возрасте 60–70 лет - 1 на 200 жителей. Средний возраст больных с В12-дефицитной анемией к моменту установления диагноза составляет около 60 лет, начало заболевания до 30 лет является редкостью. Женщины болеют в 1,4–1,6 раза чаще мужчин.
Ряд исследователей считают, что запасы витамина В12 содержатся у человека в печени. Полное истощение запасов В12 при отсутствии поступления его в организм наступает только через 3 года.
Обычно распознавание заболевания при наличии выраженных клинических признаках не составляет большого труда и требует лишь лабораторного подтверждения перед назначением лечения. Своевременное начало лечения часто приводит к полному выздоровлению пациента. Однако трудной диагностической проблемой является наиболее часто встречающаяся субклиническая форма дефицита витамина В12, протекающей без развития анемии.
В связи с относительно медленным развитием заболевания пациенты нередко обращаются к врачу с крайне тяжелой степенью анемии.
Для В12-дефицитной анемии характерна триада: поражение крови, желудочно-кишечного тракта и нервной системы.
Основные клинические проявления В12-дефицитной анемии могут напоминать признаки, появляющиеся и при анемиях, вызванных другими причинами. К таким неспецифическим общеанемическим симптомам относят - постепенно нарастающую слабость, бледность, сердцебиение, боли в сердце, непереносимость физических нагрузок и появление одышки, головокружение, расстройства пищеварения, возможна субфебрильная температура, слабость в ногах и парестезии, мигрирующие боли, «онемение» конечностей и постепенную утрату чувствительности пальцев рук.
При осмотре можно выявить увеличение селезенки, типичным проявлением является одутловатость лица и амимичность, бледно-желтушный цвет кожи, желтушность склер, сглаженность сосочков языка - «малиновый лаковый язык», в молодом возрасте возможно раннее поседение волос.
К классическим признакам пернициозной анемии относят – макроцитоз (аномально крупные эритроциты), атрофический глоссит и фуникулярный миелоз.
При отсутствии лечения В12-дефицита развиваются нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности, снижение слуха, зрения, арефлексия, в запущенных случаях развивается нарушение функции тазовых органов и когнитивные нарушения. При тяжелом течении и отсутствии лечения дефицит В12 дефицита приводит к доминирующему поражению нервной системы. Развивается поражение боковых и задних канатиков спинного мозга (фуникулярный миелоз), что проявляется нарушением походки, атаксией (расстройство координации движений), признаками гипорефлексии, а также других неврологических проявлений.
Обычно в клинической картине у пожилых пациентов с В12-дефицитной анемией преобладают проявления анемического синдрома, значительно реже имеются признаки глоссита и поражения нервной системы. На ранней стадии заболевания уже при незначительном снижении концентрации гемоглобина и витамина В12 в клинической картине у лиц старшей возрастной группы могут преобладать когнитивные нарушения. Неврологические проявления могут часто предшествовать развитию анемического синдрома. В 20 % случаев неврологические проявления выявляются изолированно без сопутствующей анемии.
У возрастных пациентов признаком дефицита В1 со стороны нервной системы отмечают следующие нарушения: парестезии, онемение, нарушение координации движений, атаксия, нарушения памяти, когнитивные расстройства и расстройства личности. Появляются неуверенная походка, неловкость движений, которые сменяются спастической атаксией. Поражение периферических нервов проявляется нарушением восприятия вкуса и запахов, атрофией зрительного нерва. В крайне тяжелых случаях завершается такая картина развитием деменции, возможны эпизоды развернутого психоза с галлюцинозом, паранойей и тяжелой депрессией.
В12-дефицитные анемии разделяют на две основные группы – приобретенные и наследственные.
Среди приобретенных В12-дефицитных анемий выделяют первичную форму,
обусловленную наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла (пернициозная анемия), и вторичные, ассоциированные с одним или несколькими факторами риска развития В12 дефицита (например, наличие глистной инвазии лентецом широким, заболевания кишечника, строгая диета), а также при увеличении его потребности при беременности и гемолитической анемии.
Наследственные формы В12-дефицита (врожденные) описаны у детей с врожденными генетическими дефектами, приводящими к нарушению транспорта витамина В12 или врожденным отсутствием транскобаламина II.
Основная причина мегалобластной анемии – недостаток витамина В12 и/или фолиевой кислоты. В результате дефицита витаминов происходит нарушение синтеза ДНК из-за нарушения синтеза пуриновых нуклеотидов, а это ведет к поражению эритроидного ростка костного мозга с появлением мегалобластов, клеток предшественников эритроцитов с незрелыми ядрами.
Недостаток витамина В12 обусловлен действием следующих факторов – дефицит поступления с пищей (редкий фактор), нарушение всасывания, снижение его утилизации и действие ряда лекарств.
Считается, что дефицит витамина В12 (в отличие от дефицита фолиевой кислоты) практически связан с нарушением его всасывания. Особая форма дефицита витамина В12 – развитие анемии Аддисона-Бирмера обусловлена выработкой антител к белку – внутреннему фактору Касла, секретируемому обкладочными клетками желудка, который нужен для всасывания витамина В12 в подвздошной кишке. Внутренний фактор - гликопротеид, секретируемый париетальными клетками желудка, который необходим для всасывания витамина В12 в подвздошной кишке, что ведет к развитию дефицита витамина В12 и мегалобластной анемии даже при достаточном поступлении витамина с пищей.
Причиной этому является аутоиммунная деструкция париетальных клеток желудка, что ведет к развитию атрофического аутоиммунного гастрита со сниженной продукцией внутреннего фактора Касла, в комплексе с которым происходит всасывание 99 % поступающего в желудок витамина В12. Аутоиммунный гастрит – одна из причин необратимого снижения выработки внутреннего фактора Касла.
Дефицит витамина В12 может быть обусловлен: недостаточным питанием; нарушенным освобождение витамина В12 из комплекса с белком; заболеваниями желудочно-кишечного тракта; при инвазии гельминтами (обычно наличие широкого лентеца, реже лентеца чаек); нарушением метаболизма, что бывает при врожденной ферментной патологии; при дефиците транскобаламина II, который отвечает за доставку витамина В12 к тканям. Но во многих случаях причина возникновения дефицита витамина B12 неизвестна.
К заболеваниям желудка и кишечника, помимо аутоиммунной агрессии на клетки желудка, способствующих недостаточному поступления витамина В12 относят - гастрит, болезнь Крона, целиакия, тропическая спру, синдром Золлингера-Эллисона, хронический панкреатит, дисбактериоз, тотальная или частичная резекция желудка. Важную роль в развитии дефицита витамина В12 играет алиментарный фактор - полное или частичное голодание, алкоголизм, вегетарианская и особенно «веганская»диета/исключение продуктов животного происхождения (а основные источники витамина В12 – печень говяжья, мясо, почки, рыба, яйца, рыба. молоко).
Причиной нарушения усвоения витамина В12 являются и наследственные аномалии - врожденный дефицит внутреннего фактора Касла (ювенильная пернициозная анемия), повреждение рецептора внутреннего фактора энтероцита (синдром Имерслунд-Гресбека), возникающий вследствие мутаций в генах CUBN и AMN, кодирующих белки, образующие cubam-рецептор В12-внутреннего фактора энтероцитов подвздошной кишки.
Дефицит витамина В12 отмечается при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов - парааминосалициловой кислоты, колхицина, хлорида калия, холестирамина. Замечено, что в последние годы ведущим этиологическим фактором выступает нарушение высвобождения витамина В12, связанного с транспортными белками пищи, вследствие гипо-или анацидного состояния, в том числе медикаментозно индуцированного при приеме ингибиторов протонной помпы, блокаторов H2 -гистаминовых рецепторов и антацидов, а также у больных после хирургических вмешательств на желудке. Риск развития В12-дефицитного состояния прямо пропорционален дозировке и длительности приема ингибиторов протонной помпы и блокаторов H2 -гистаминовых рецепторов, а после их отмены риск значимо снижается.
Показано развитие дефицита витамина В12 у больных, длительно принимающих метформин (препарат для лечения диабета, состояний гипергликемии).
Диагностика мегалобластной анемии вызванной дефицитом витамина В12 проводится врачом-гематологом, терапевтом, гастроэнтерологом и осуществляется на основании данных анамнеза, сбора жалоб, клинического осмотра и лабораторных исследований.
Из данных анамнеза можно выяснить – возникновение немотивированной усталости, головокружение, сердцебиение, одышка при физических нагрузках. При осмотре - бледность, сглаженность сосочков языка - «малиновый»/»лакированный язык, появление неврологических симптомов.
Диагноз дефицита витамина В12 должен подтверждаться данными лабораторных исследований. Диагноз подтверждают только при сочетании данных полученных при исследовании мазков крови и костного мозга. В крови определяется макроцитарный характер анемии, мегалобластное кроветворение в костном мозге. В костном мозге определяется мегалобластный эритропоэз: эритроидные клетки имеют больший, чем в норме размер, нежную структуру ядерного хроматина и диссоциацию созревания ядра и цитоплазмы. В периферической крови выявляются макроциты и мегалоциты, гиперсегментированные нейтрофилы, количество эритроцитов и гемоглобина снижено. Возможно как снижение количества ретикулоцитов, так и их нормальное число. Характерна лейкопения, тромбоцитопения развивается на поздних стадиях заболевания.
Аутоиммунный характер В12 дефицитной анемии и развитие аутоиммунного гастрита подтверждается наличием антител в крови к фактору Касла и антител к париетальным клеткам желудка.
Диагноз подтверждается низкой концентрацией витамина В12 в сыворотке крови. Считается, что для полноценного лабораторного подтверждения дефицита витамина В12, особенно в сомнительных случаях, кроме установления сниженного содержания витамина в крови, нужно провести дополнительное исследование концентрации гомоцистеина, метилмалоновой кислоты, транскобаламина и фолиевой кислоты.
Определение сывороточного уровня кобаламина в настоящее время является рекомендуемым начальным методом обследования больных с подозрением на дефицит витамина В12. При этом определяется общий кобаламин: как «неактивная» форма (хологаптокоррин), так и «активная» форма - холотранскобаламин, связанный с транскобаламином II витамин В12.
При истинном дефиците витамина В12 содержание фолиевой кислоты, как правило, оказывается нормальным или даже повышенным, однако возможен и комбинированный дефицит. В связи с тем, что кобаламин и фолиевая кислота принимают участие в одних и тех же биохимических процессах и дефицит обоих витаминов приводит к развитию макроцитарной анемии, то их содержание рекомендуется определять одновременно.
Для исследования способности усваивать витамин В12 кишечником проводят тест Шиллинга, основанный на введении радиоактивного изотопа витамина внутрь (например, с питьем) и через 1 час немеченого витамина внутримышечно с последующей оценкой экскреции изотопа с мочой.
В биохимическом анализе крови в результате развития неэффективного эритропоэза и костномозгового гемолиза возможна умеренная гипербилирубинемия и увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ).
При подозрении на заболевания желудка и кишечника, способствующих развитию В12-анемий назначают проведение фиброгастродуоденоскопии и рентгенографию желудка.
Основные используемые лабораторные исследования
Дополнительные используемые лабораторные исследования
Основные используемые инструментальные исследования
В настоящее время В12-дефицитная анемия успешно лечится введением больших доз витамина В12 парентерально (цианкобаламина и гидроксикобаламина). Лечение заключается во внутримышечном введении препаратов в течение 4-6 недель. Достигнутая ремиссия поддерживается пожизненным введением этого препарата. При выясненных причинах мегалобластной анемии, таких как глистная инвазия, дисбактериоз назначают этиотропное лечение.
Анемия осложняет течение сердечно-сосудистых заболеваний, снижение содержания лейкоцитов – фактор присоединения инфекционных заболеваний. Значительный дефицит витамина В12 со временем приводит к появлению неврологических симптомов, нарушению когнитивных функций, депрессии и психозам.
Основу профилактики В12 дефицитной анемии составляет сбалансированое питание, отказ от строгих веганских диет, которые подразумевают не употребление продуктов животного происхождения, в которых содержится витамин В12. Учитывая, что основное число пациентов с В12 анемией имеют в анамнезе аутоиммунный гастрит и другие поражения желудка и кишечника, то следует пройти обследование на предмет выявления аутоиммунной этиологии гастрита.
Осторожно относитесь к диетам – они могут существенно сократить поступление необходимых веществ, включая витамины, что неизбежно через некоторое время приведет к появлению негативных признаков.