Болезнь Ослера-Рендю-Вебера

Описание

Болезнь Ослера-Рандю-Вебера (наследственная кровоточивость, генерализованный ангиоматоз, геморрагический семейный ангиоматоз, семейная/наследственная геморрагическая телеангиэктазия/НТГ) - представляет собой относительно редкое наследственное заболевание сосудистой системы, характеризующееся развитием множественных телеангиэктазий кожи и слизистых оболочек различных органов. Заболевание протекает с развитием геморрагического синдрома различных локализаций, формированием во многих органах врожденных артериовенозных пороков - наличием артериовенозных мальформаций (АВМ), шунтов и аневризм сосудов внутренних органов, что клинически проявляется кровоточивостью и развитием многочисленных осложнений.

Под термином – «телеангиэктазии» понимают локальное расширение/дилатация капилляров и небольших концевых артерий по виду выглядящее как красное пятнышко, напоминающее сосудистые «звездочки/сеточки», бледнеющее при надавливании на него. Анатомически телеангиэктазии – это небольшие артериовенозные мальформации. АВМ представляют собой патологию сосудов, когда в местах соединения артерий и вен они образуют своего рода клубок. При этом в АВМ капилляры отсутствуют, что существенно нарушает газообмен. В органах артериовенозные мальформации могут достигать размером несколько сантиметров. Иными словами при болезни Ослера-Рандю-Вебера происходит поражение мелких сосудов кожи - капилляров, артериол и венул невоспалительного характера.

Первое описание болезни принадлежит H.G. Satton (1864), которое было позднее дополнено французским врачом Х.Ж.Л.М. Рандю (Н.J.L.М. Rendu), английским врачом Ф.П. Вебеорм (F.P. Weber ) и канадским врачом В. Ослером (W. Osler), который в 1901 году описал заболевание как – семейную форму носового кровотечения с наличием множественных телеангиаэктазий кожи и слизистых оболочек. В честь этих врачей патологию стали называть «болезнь Ослера-Рандю-Вебера». Несколько позже заболевание стали называть также - наследственная геморрагическая телеангиаэктазия (НТГ).

НГТ не считается распространенным заболеванием, однако встречается практически во всех странах мира, среди многих этнических и расовых групп населения. Частота встречаемости данной патологии оценивается как 1 случай на 5000-9000 населения, при этом заболеваемость не зависит от пола. По другим данным распространенность данного заболевания находятся в интервале от 1 случай на 50 тыс. населения до 1 : 100 тыс. населения. Такие расхождения вероятно обусловлены изменениями в критериях при постановке диагноза.

Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, что подтверждается почти в 90% случаев диагностированного синдрома.

Аутосомно-доминантный тип наследования означает - одного мутантного гена, локализованного в аутосоме, достаточно для проявления болезни или признаков. Это значит, что при некоторых болезнях человек унаследовал от одного из родителей только одну мутантную копию гена, а другую нормальную, но мутантная доминирует, и болезнь будет проявляться, т.е. шанс заболеть составляет 50%.

Открыты гены, которым принадлежит роль в реализации признаков, характеризующих болезнь. Мутация этих генов приводит к нарушению структуры мышечного и эластического слоя сосудов, а также периваскулярной соединительной ткани. Возможны дефекты межклеточных соединений и дегенерация эндотелиальных клеток. Наличие участков отсутствия мышечного слоя приводит к дилатации капилляров и посткапиллярных венул. Нарушение ангиогенеза проявляется образованием аневризм, наличием телеангиэктазий и артериовенозных шунтов.

Поражение сосудов приводит к поражению практически всех органов. Чаще артериовенозные мальформации формируются в легких (около 50%), желудке, печени и головном мозге (10-20%).

Среди основных клинических проявлений при болезни Ослера-Рендю-Вебера описывают - спонтанное рецидивирующее носовое кровотечение (у 90 % пациентов); кожные телеангиэктазии (у 75 % больных); поражение легких с формированием артериовенозных мальформаций (у 33–50 % случаев); поражения сосудов печени (около 30 %); наличие желудочно-кишечных кровотечений (у 15 %); поражения центральной нервной системы (в интервале 5–23 %).

При соответствующем адекватном лечении и купировании возникающих осложнений люди с болезнью Ослера-Рендю-Вебера доживают до старости. Однако при наличии неврологических осложнений (инсульты, абсцессы и др.) средняя продолжительность жизни снижается.

Симптомы

Заболевание может проявиться в любом возрасте, однако имеется корреляционная зависимость между клиническими проявлениями и возрастом пациентов. Как правило, признаки болезни Ослера–Рендю–Вебера развиваются с увеличением возраста. Около трети пациентов отмечают первое появление телеангиэктазий в возрасте до 20 лет, но первые признаки могут появляться и в первые годы жизни. По ряду данных статистики признаки заболевания проявляются почти у 70 % людей, достигших 16 летнего возраста, а в возрасте 40 лет они появляются более чем у 90 % заболевших.

Клинические проявления зависят от локализации и размеров сосудистых аномалий.

Первой жалобой пациентов с данным синдромом, часто начиная с 10 лет, служат рецидивирующие кровотечения, которые регистрируют от 50% до 80% случаев. Частота кровотечения может составлять от одного случая в сутки до одного в месяц. Кровотечения усиливаются с возрастом и приводят к развитию очевидной анемии. Чаще встречаются носовые кровотечения (90 %), так как телеангиэктазии, располагающиеся на слизистой оболочке носа, более склонны к кровотечению, чем кожные. Реже отмечаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, легких, почек, мочевыводящих путей, сетчатку, возможны кровоизлияния в мозг и оболочки мозга.

Телеангиэктазии обычно локализуются на слизистой оболочке носа, губ, десен, языка, щек, желудочно-кишечного, респираторного и мочевого тракта, на коже волосистой части головы, лица, конечностей, туловища, а также на конъюнктиве и под ногтями. При осмотре губ и слизистой языка, на кожных покровах дистальных фаланг пальцев рук могут определяться множественные телеангиэктазии. Практически у всех пациентов с развернутой фазой заболевания их можно обнаружить в области слизистой оболочки носа (чаще – в области перегородки, в зоне Киссельбаха). Кожа при этом имеет цвет от ярко-красного до темно-фиолетового. Типичная телеангиэктазия имеет размер менее 5 мм, они выступают над кожными покровами, имеют овальную, звездчатую форму, бледнеют при надавливании на них в отличие от петехий. Телеангиэктазии множественны, их число увеличивается с возрастом, одной из характерных их черт является кровоточивость.

Нередко кровотечения могут вознивать из телеангиэктазий любой другой локализации: бронхо-легочной, желудочно-кишечной, головного мозга, мочевых путей и т.д.

Поражение сосудов легких при болезни Ослера-Рандю-Вебера может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга. Клинически поражение сосудов легких проявляется эпизодами кровохарканья, одышкой при нагрузке,

До 40% людей с болезнью Ослера-Рандю-Вебера страдают от поражения желудочно-кишечного тракта. Сосудистые мальформации печени встречаются у 32-84% пациентов с болезнью Рандю-Ослера-Вебера, при этом только у 8% они имеют клинические проявления. У большинства больных заболевание протекает бессимптомно. В дальнейшем пациенты могут предъявлять жалобы на боль в правом подреберье, в области живота, развитие желтухи. При поражении печени и формировании АВМ вследствие сброса крови из печеночных артерий через артериовенозные шунты в бассейн портальной вены, формируется портальная гипертензия, тяжелая сердечная недостаточность, возможно развитие цирроза печени. При поражении ЖКТ и формировании телеангиоэктазов в кишечнике, пациенты страдают кровотечениями, что проявляется периодическими кровотечениями и меленой (дегтеобразный стул из-за наличия крови).

В ряде случаев поражение центральной нервной системы может быть первым клиническим симптомом у пациентов с легочными АВМ. Врожденные пороки сосудов головного мозга обнаруживаются у 10-20% (по другим данным 5-10%) пациентов с данным синдромом. Они могут проявляться в виде телеангиэктазий, аневризм, кавернозных ангиом, клинически не проявлять себя или вызывать головные боли, мигрени, эпилептиформные приступы, судороги, ишемию окружающих тканей вследствие синдрома обкрадывания.

При поражении сосудов глаза определяются внутриглазные кровоизлияния.

Формы

К настоящему времени описаны несколько генетических форм данного заболевания.

В зависимости от гена, в котором выявлено нарушение, выделяют следующие типы заболевания: наследственная геморрагическая телеангиэктазия тип 1 (HГT-1) – связана с мутацией в гене ENG; HГT-2 – определена мутацией в гене ACVRL 1; НТГ3 и НТГ4 определены мутациями в 4-й и 7-й хромосомах; HГT-5 – реализуется при мутациях в гене GDF 2.

Наиболее часто встречаются первых два варианта.

Выделяют также наследственную геморрагическую телеангиэктазию, ассоциированную c ювенильным полипозом, возникающей в результате мутаций в гене SMAD 4.

Причины

Развитие болезни Ослера-Рандю-Вебера происходит при возникновении мутаций в генах – ENG, ACVRL 1, GDF 2, SMAD 4 и генах, расположенных на 4-й и 7-й хромосомах.

Все эти гены продуцируют белки, которые, как считается, вовлечены в работу трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Трансформирующий фактор роста бета представляет собой сложный полипептид, который оказывает существенное влияние на регуляцию клеточного цикла, рост и развитие, дифференцировку клеток, внеклеточного матрикса, кроветворение, хемотаксис и иммунный ответ.

Продукты данных генов также участвую в дифференцировке клеток, контролируют ангиогенез (рост сосудов), являются белками эндотелия сосудов, входят в рецепторный комплекс TGF-β.

Механизм реализации различных генетических дефектов при болезни Ослера-Рандю-Вебера окончательно не выяснен. Вероятно, развиваются первичные нарушения ангиогенеза в связи с патологией фактора роста, что отрицательно влияет на процесс развития соединительной ткани и продукции матрикса, функциональной и анатомической целостности сосудов.

Мутация этих генов, приводит к развитию дегенерации эндотелиальных клеток, слабости периваскулярной соединительной ткани, что является причиной дилатации капилляров, посткапиллярных венул и патологической васкуляризации, что проявляется формированием телеангиэктазий и артериовенозных шунтов.

Происходит анатомическая перестройка сосудов, недостаточное развитие субэндотелиального каркаса мелких сосудов, неполноценность эндотелия на отдельных участках сосудистого русла, очаговые истончения стенки микрососудов, расширение их просвета, дефицит коллагена. Потеря мышечного слоя и нарушение эластического слоя сосудов может приводить к образованию аневризм.

Методы диагностики

Диагностика болезни Ослера-Рендю-Вебера осуществляется врачом-пульмонологом, при эндоскопическом исследовании органов ЖКГ, терапевтом, врачом генетиком на основании данных клинического осмотра с верификацией диагноза путем обнаружения мутаций в генах ENG, ACVRL 1, GDF 2, SMAD 4 ответственных за реализацию болезни.

В 1999 году были разработаны диагностические критерии Кюрасао наследственной геморрагической телеангиэктазии.

К ним относятся:

• Спонтанные рецидивирующие носовые кровотечения;
• Телеангиэктазии;
• Поражение внутренних органов (телеангиэктазии в легких, печени, головном и спинном мозге, желудочно-кишечном тракте, АВМ сосудов головного мозга, артериовенозные шунты в легких, печени);
• семейный анамнез: заболевание у родственника первой линии.

Диагноз как «установленный» принимается при наличии трех и более критериев, «вероятный/возможный» – оценивается при наличии двух критериев, «сомнительный» диагноз – при наличии одного критерия.

При наличии клинических синдромов поражения органов назначают проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) легких,

магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы, ультразвуковое исследование печени, эхокардиографии с измерением давления в легочной артерии.

С целью исключения сосудистых мальформаций головного мозга проводят КТ-ангиографию головного мозга. Компьютерная томография является высокочувствительным методом диагностики АВМ, поскольку позволяет оценить ангиоархитектонику сосудов.

Почти у половины больных при эндоскопическом исследовании в желудке и двенадцатиперстной кишке выявляется кровоточащее образование – телеангиэктазии. Кровоточащие телеангиэктазии могут выявляться также при обследовании гортани и трахеи.

В клиническом анализе крови и проведении биохимического анализа крови определяются признаки железодефицитной анемии.

При помощи молекулярно-генетического исследования с целью выявления мутаций в генах ENG, ACVRL 1, SMAD 4 и GDF 2 и наличия соответствующих клинических критериев можно окончательно подтвердить диагноз НТГ.

Основные используемые лабораторные исследования

• Выявление мутаций в генах ENG, ACVRL 1, SMAD 4 и GDF 2 (секвенирование, ПЦР).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая сывороточное железо).

Основные используемые инструментальные исследования

• МРТ головного мозга.
• Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) легких.
• УЗИ печени.
• Фиброгастроскопия.

Лечение

В практике лечения болезни Ослера-Рендю-Вебера применяются медикаментозное и хирургическое лечение.

Для остановки носовых кровотечений проводят аблацию сосудов лазером – коагуляция телеангиэктазов, применяют кровоостанавливающие средства, например аминокапроновую кислоту. Но, такие манипуляции приносят только временное улучшение.

Одним из методов остановки кровотечений, изучаемых в настоящее время, является назначение небольших доз препарата, применяющегося в онкологической практике для торможения ангиогенеза (роста сосудов), что уменьшает частоту носовых кровотечений.

Основным методом лечения больших артериовенозных мальформаций является хирургическая резекция сосудистой аномалии или ее эмболизация. Оптимальным считается эмболизация питающего сосуда артериовенозной аномалии, характеризующаяся меньшей частотой осложнений. В качестве эмболизирующего материала используют различного типа спирали и окклюзирующие устройства. Для лечения легочных артериовенозных пороков проводят эмболизацию кровеносных сосудов при помощи спиралей или надувных баллонов.

При больших потерях крови проводят переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы.

Осложнения

Тяжелые носовые кровотечения часто приводят к тяжелой анемии. Развивается хроническая анемия смешанного генеза, постгеморрагическая и железодефицитная тяжелой степени.

Частым осложнением НГТ являются инфаркты мозга, которые и развиваются у 30% пациентов с легочными АВМ. При поражении легких - кровотечение с кровохарканьем, развитие гематорокса. Описаны случаи тромбоза сосудов кишечника.

Профилактика

Учитывая наследственный характер заболевания – специфической профилактики от болезни Ослера-Рендю-Вебера не существует.

Советы

При возникновении носовых спонтанных, необъяснимых и периодических кровотечений из носа обратитесь к врачу.