К началу 2021 года 64 кандидатные вакцины от COVID-19 находились на стадии клинических исследований, из них 13 на тот момент добрались до фазы III. Еще 173 вакцины проходили доклинические исследования. Уже начато активное применение нескольких вакцин от COVID-19, все еще находящихся на фазе III КИ, но получивших временную лицензию. Сейчас мир с нетерпением ждет отчетов о результатах исследований этих препаратов, ведь полученные данные определят стратегию борьбы с коронавирусом на ближайшие годы. На днях в авторитетном научном издании The Lancet российские ученые обнародовали предварительные результаты фазы III клинических исследований (КИ) вакцины, получившей название «Спутник V». Полученные данные дают нам повод гордиться отечественной наукой: похоже, что этот препарат сегодня – действительно один из самых эффективных от COVID-19. MedAboutMe выяснял подробности о продукте НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, а также о других новых вакцинах, появившихся на рынке. Вакцина «Спутник V»: основные характеристики «Спутник V», он же «Гам-КОВИД-Вак» – это комбинированная аденовирусная векторная вакцина. В ее основе – два рекомбинантных аденовируса с дефектом репликации (rAd). Термин «рекомбинантные» означает, что генетический материал аденовирусов был изменен: в него встроили ген, кодирующий белок коронавируса SARS-CoV-2. «Дефект репликации» означает, что такой вирус, попав в организм, не сможет размножаться (реплицироваться). Его роль заключается только в том, чтобы запустить процесс выработки белка, аналогичного spike-белку коронавируса. Тогда иммунная система начнет вырабатывать к нему антитела и при контакте с реальным SARS-CoV-2 будет во всеоружии. Ученые взяли для вакцины два аденовируса, в которые встроили ген spike-белка SARS-CoV-2: более распространенный аденовирус типа 26 (rAd26-S) и не такой часто встречающийся аденовирус типа 5 (rAd5-S). Высказывалось сомнение в том, что вакцина даст ожидаемый эффект. Если человек ранее контактировал с аденовирусами этих типов, то у него мог сформироваться иммунитет к ним. Особенно это актуально в отношении Ad26. И тогда процесс бы не дошел до производства spike-белка — иммунная система уничтожила бы вирусный вектор на ранних этапах проникновения его в организм. Поэтому вакцина представляет собой комбинацию двух разных аденовирусных векторов — в надежде, что хоть один из их окажется еще неизвестным для иммунной системы. Среди других вакцин, находящихся на фазе III КИ: несколько векторных вакцин — кроме препарата «Спутник V», вакцины компаний AstraZeneca и CanSino Biological Inc.; две мРНК-овых вакцины – компаний Moderna и BioNTech/Pfizer; инактивированные вакцины – компаний SinoVac, Sinopharm и Bharat Biotech; адъювантная рекомбинантная пептидная вакцина компании Novavax. Сегодня «Спутник V» уже зарегистрирован в 17 странах мира. Несомненным преимуществом российской вакцины является то, что сухую (лиофилизированную) форму препарата можно хранить при +2-+8 °С – по сути, ее можно держать в обычном холодильнике и легко транспортировать по всему миру. Несколько десятков стран мира уже сообщили о своем желании вакцинировать своих граждан «Спутником V». В общей сложности, речь идет о 1,2 млрд человек, то есть, о 2,4 млрд доз препарата. КИ фазы III продолжаются не только в России, но и в Индии, Венесуэле, ОАЭ и в Беларуси. В России заместитель председателя Духовного управления мусульман, муфтий Ильдар Аляутдинов сообщил СМИ, что «Спутник V» проверен на халяльность, и в препарате не содержится ничего запрещенного для мусульман. Результаты КИ фазы II Доклинические испытания «Спутник V» проводились на грызунах и обезьянах на базе военного учреждения – Института микробиологии Минобороны РФ. Результаты фазы I/II обнародовал The Lancet осенью 2020 года. Ученые провели два исследования в двух российских клиниках (всего 76 человек, по 38 на клинику). Участниками стали мужчины и женщины в возрасте от 18 до 60 лет. Фаза I предназначена для оценки безопасности экспериментального препарата. Соответственно, в фазе I участникам вводилась одна доза либо rAd26-S (9 человек), либо rAd5-S (9 человек), после чего исследователи оценивали эффекты от введения препаратов на протяжении 28 дней. Фаза II заключалась в том, что ученые оценивали безопасность и эффективность введения уже двух доз с разницей в 21 день (20 человек). Результаты вакцинации оценивались по количеству специфических антител, которые измеряли в день вакцинации, а потом на 14, 21, 28 и 42 дни. Также оценивался Т-клеточный иммунитет и изменение концентрации нейтрализующих антител. В целом результаты фазы I/II были очень хорошими. Побочные эффекты были умеренными, случаев серьезных реакций на введение вакцины не было. IgG-антитела к коронавирусу успешно вырабатывались. Интересно, что для замороженной вакцины их уровень был в среднем выше, чем для лиофилизированной, аналогичная ситуация наблюдалась и с Т-клеточным иммунитетом. Причиной для сомнений в представленных данных стала только величина выборки. Результаты КИ фазы III КИ фазы III проводились в 25 столичных поликлиниках и больницах осенью 2020 года. В число испытуемых вошли люди 18 лет и старше. Три четверти группы (14964 человека) получили реальный препарат, а четверть (4902 человека) — плацебо. Интервал между первой дозой и второй составил 21 день. Для оценки эффективности препарата ученые считали тех, кто с 21 дня после первой вакцинации имел положительный результат ПЦР-теста на коронавирусную инфекцию. На момент введения второй части вакцины (то есть, через 3 недели после первой вакцинации) положительный результат теста на COVID-19 был получен для 16 человек из группы вакцинации (0,1%) и для 62 человек из группы плацебо (1,3%). То есть, показатель эффективность по этим данным равнялся 91,6%, причем в группе участников 60+ этот показатель был даже чуть выше среднего – 91,8%. Среди вакцинированных людей не было зарегистрировано ни одного случая умеренного или тяжелого течения болезни. Среди людей, получивших плацебо, таких было зарегистрировано 20 случаев. То есть, можно говорить, что «Спутник V» на 100% эффективен от тяжелых форм COVID-19. У 7966 пациентов были зарегистрированы побочные негативные эффекты. В 94% случаев речь шла о побочных эффектах 1 степени (головная боль, болевые ощущения и дискомфорт в области инъекции, гриппоподобные симптомы, астения). Только 0,3% испытуемых из группы вакцинации и 0,4% – из группы плацебо продемонстрировали достаточно серьезные побочные эффекты инъекции, однако ни одно из этих негативных проявлений не было вызвано собственно вакцинацией. Исследователи также сообщают, что не отразили в анализе 97 подтвержденных случаев COVID-19 (из группы привитых участников проекта – 63 случая и 34 случая из группы тех, кому было введено плацебо), так как они были выявлены менее чем через 3 недели после первого укола. Если учесть и их, то эффективность вакцины против COVID-19 в любой момент после введения первой дозы составит 73,1%. Показательно, что темпы заражения в обеих группах были одинаковы примерно до 16-18-го дня. С этого момента начинает проявляться эффект первой дозы, и число заболевших в группе вакцинированных растет намного медленнее, чем в группе плацебо, где скорость заражения сохраняется прежней. А что насчет антител, которые должны вырабатываться в ответ на введение вакцины? На моменте включения в исследование у 456 обследованных участников фазы III не было специфических анти-RBD антител (то есть, антител к рецептор-связывающему домену spike-белка коронавируса, тому его участку, с помощью которого он взаимодействует с ACE2-рецепторами). Из этого числа 342 человека были из группы вакцинированных и 114 – из группы плацебо. Через 42 дня после начала вакцинации среди людей, получивших «Спутник V», IgG-антитела, специфичные к RBD, были выявлены у 98% группы. В группе плацебо аналогичные антитела были обнаружены только в 15% образцов. Самые высокие показатели уровня IgG-антител наблюдались в группе от 18 до 30 лет. Ученые также анализировали уровень вирус-нейтрализующих антител. Согласно полученным данным, у участников проекта из группы вакцинации уровень таких антител был существенно выше, чем в группе плацебо, и в 1,3-1,5 раз выше, чем у людей, которые перенесли COVID-19. Окончательные результаты и данные об эффективности вакцины мы получим только после того, как будет полностью завершена фаза III и будут обработаны полученные результаты. Важный момент: формат фазы III КИ был изменен прямо в процессе наблюдений. В декабре прошлого года Минздрав РФ разрешил организаторам фазы III КИ «Спутника V» изменить формат исследования. Добровольцам перестали вводить плацебо, и вообще набор добровольцев в исследование был остановлен. Многие российские участники проекта, получив инъекцию, побежали в платные лаборатории – проверять кровь на антитела, чтобы выяснить, что же им вкололи: вакцину или плацебо. И многие из них, обнаружив отсутствие антител, отправились вакцинироваться повторно – на прививочные пункты Москвы, где кололи только вакцину. Группа плацебо непредсказуемо уменьшилась, и данные по этой группе стало затруднительно использовать в расчетах по финальной стадии КИ. Казалось бы: пандемия на дворе. Действительно, зачем уже нужна эта группа плацебо? Эффективность вакцины доказана, пусть все привитые «пустышкой» во имя науки теперь наконец получат настоящий препарат! Однако многие эксперты считают, что такое изменение дизайна КИ чревато тем, что мы не получим данные по долгосрочным эффектам вакцинации (в частности, по безопасности препарата). Кроме того, пока до сих пор нет научного подтверждения, что повторная вакцинация не дает никаких неприятных воздействий на иммунную систему. А такой риск есть, если люди, самостоятельно делавшие анализ и не обнаружившие антител, просто выбрали неправильный тест, тот, который не показывает IgG-анитела к spike-белку. Отправившись на «настоящую вакцинацию», они могли получить двойную дозу препарата. К чему это приведет – мы теперь уже не узнаем. Еще к вопросу о группе плацебо. В ходе КИ вакцин из Pfizer и Moderna испытуемые из группы плацебо условий исследования не нарушали – они оставались под наблюдением, сдавали положенные анализы и не бегали вакцинироваться на стороне. Вопрос об их вакцинации решался только после того, как набор людей для КИ закончился и вакцины были зарегистрированы. Так, участники КИ вакцины от Moderna, которым по протоколам была введена плацебо, получили возможность приоритетной вакцинации. Эффективность «Спутника V» по сравнению с другими вакцинами Эксперты сравнивают эффективность российского «Спутника V» и двух других лидирующих на рынке препаратов компаний Moderna и Pfizer (мРНК-овые вакцины). Они указывают, что при этом следует учитывать, в какой момент времени после вакцинации производились расчеты. Так, как было сказано выше, российские исследователи представили данные через 21 день после получения первой дозы вакцины и сразу после введения второй дозы – получилось 91,6%. Ученые из Pfizer подводили итоги через 28 суток после введения первой дозы и через 7 дней после введения второй – и получили 94%. В то же время в период с 21 по 28 сутки эффективность препарата Pfizer составляла 91%, как и у «Спутника V». И эффективность «Спутника V» тоже не стоит на месте: на 28-й день она, в свою очередь, еще увеличится. При этом вакцинация препаратом Pfizer защищает от тяжелых форм COVID-19 лишь на 75%, в отличие от «Спутника V», который дает 100%-ную защиту. Уже известен один случай заболевания после 28 дней с момента начала вакцинации, то есть после получения полной дозы. В начале февраля 2020 года AstraZeneca тоже опубликовала промежуточные результаты фазы III для своей вакцины. Было показано, что однократная доза вакцины дает 76%-ную эффективность в период от 22 до 90 дней после введения первой дозы. Интересно, что на эффективность влияет интервал между дозами: менее 6 недель – эффективность 54,9%, интервал в 12 и более недель – 82,4%. Ученые из компании Pfizer сообщают, что риск заражения коронавирусом людей, вакцинированных их препаратом, в первые 8 дней после введения первой дозы удвоился, так как люди теряли осторожность. Эффективность вакцины была практически нулевой до 14-го дня. Только после этого иммунитет стал повышаться и достиг 90% на 21-й день. Поэтому исследователи напоминают, что для формирования иммунитета требуется время. Рынок вакцин через год от начала пандемии Что сегодня известно о других игроках-лидерах мирового рынка вакцин? Вторая российская вакцина – «ЭпиВакКорона» (пептидная), разработанная ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор», пока находится на стадии пострегистрационных клинических исследований фазы III: группа из 150 человек из категории 60+ и группа из 3 тысяч добровольцев (2250 из них получат вакцину, а 750 – плацебо). На данный момент идет набор добровольцев. Первая партия третьей российской вакцины – «КовиВак» (инактивированная из цельного вируса), созданной учеными из НЦИиР иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова, будет выпущена в оборот в марте этого года. Эффективность препарата, по словам разработчиков, составляет около 90%, а иммунитет формируется примерно к 21 дню. Компания Merck&Go отказалась от дальнейших разработок своих двух живых химерных вакцин. Об эффективности своей однокомпонентной аденовирусной векторной вакцины по результатам фазы III отчиталась компания Johnson & Johnson. Этот показатель составил для ее препарата 66-72%, причем иммунитет к коронавирусу у испытуемых появился уже через 2 недели. В фазе III принимали участие почти 44 тысячи человек из США и других стран. Такой разброс показателей эффективности объясняется тем, что для США было получено значение 72%, для Африки – 57%, для стран Латинской Америки – 66%. Препарат также защищает от тяжелых форм COVID-19 на 85% через 28 дней после вакцинации. Компания Novavax объявила, что только-только запускает фазу III КИ своей пептидной вакцины от COVID-19. На данный момент сообщается о предварительной эффективности 89-95% (85,6% для «британского» штамма). Альянс Sanofi-GlaxoSmithKline, также разрабатывавший пептидную вакцину, в начале декабря объявил о задержках с производством вакцины, так как иммунный ответ в группе пожилых людей оказался слишком низким. Разработчики планировали провести дополнительные исследования, но сейчас Sanofi передает свои производственные мощности компании Pfizer. Похоже, что и эта вакцина выбыла из гонки. Непонятная ситуация складывается с китайской инактивированной вакциной Sinovac. Было заявлено, что ее эффективность составляет 78% для легких случаев COVID-19 и 100% – для тяжелых. Однако, по данным клинических испытаний в Бразилии, эффективность препарата равна лишь 50,4%. В других странах этот показатель колеблется от 63,5% до 91,5%. Украина уже подписала контракт на поставки данной вакцины. Еще одна китайская инактивированная вакцина – Sinopharm показала эффективность 79%. Испытания вакцины в Перу были остановлены, так как у одного из испытуемых развился синдром Гийена-Барре. Несмотря на это, сегодня препарат уже получил одобрение и за пределами Китая – в ОАЭ и в Сербии. Будет ли Европа прививаться российским «Спутником V»? Первую партию вакцины (40 тысяч доз) в начале февраля 2020 года уже получила Венгрия, которая стала первой и пока единственной страной ЕС, выбравшей российский препарат (вместе с китайским). На подходе еще 2 млн доз. Ключевой стратегией ЕС при выборе производителя вакцины является возможность производства препарата на территории Европы. Поэтому Россия уже обратилась к немецкой компании IDT Biologika на предмет совместного производства вакцины. А в конце 2020 года представители Центра Гамалеи и компании AstraZeneca объявили о создании комбинированной вакцины на основе российского препарата и вакцины AstraZeneca. Планируется, что это новая вакцина, результат международного сотрудничества, пройдет положенные клинические испытания и окажется более эффективной, чем существующие варианты. Выводы Некоторые эксперты сомневаются в успехе вакцинации от COVID-19. Вирус меняется, появляются новые штаммы. Пока нельзя быть уверенными, что все новые вакцины остановят их столь же эффективно, как тот вариант, для которого они разрабатывались. Так, известно, что вакцина Pfizer/BioNTech успешно защищает от «британского» коронавируса. А компании Pfizer и Moderna уже начали разработку бустерных вакцин, ориентированных на «южноафриканский» штамм. До сих пор нет окончательного ответа на вопрос: останавливает ли вакцинация от COVID-19 распространение вируса? Ведь вполне может оказаться так, что привитый человек не будет болеть COVID-19, тем не менее в определенный период времени он окажется заражен и сможет распространять инфекцию. Пока предварительная информация по этому вопросу появилась только у компании AstraZeneca, которая сообщила, что ее вакцина снижает распространение вируса на протяжении 3 месяцев после вакцинации. С уверенностью можно утверждать одно: разработка вакцин не стоит на месте. «Первые ласточки» оказались достаточно эффективны, и наша отечественная вакцина — в числе лидеров. Массовая вакцинация дает возможность человечеству выиграть время для разработки еще более эффективных и безопасных препаратов. Использованы фотоматериалы Shutterstock